综述：口腔鳞状细胞癌：细胞异质性、耐药性及进化轨迹的深入解析

这篇综述系统阐述了口腔鳞状细胞癌（OSCC）的肿瘤微环境（TME）特征，聚焦细胞异质性、耐药性及进化轨迹三大核心问题。通过整合遗传学、表观遗传学及单细胞测序（scRNA-seq）等前沿技术，揭示了TP53突变、Wnt/β-catenin通路异常、癌症干细胞（CSCs）等关键驱动因素，并提出靶向PI3K/AKT/mTOR通路、表观遗传调控（如DNMT抑制剂）及免疫治疗等精准医学策略，为改善OSCC患者预后提供新思路。

　　

引言

口腔鳞状细胞癌（OSCC）作为头颈部最常见的恶性肿瘤，其五年生存率长期徘徊在50%左右。这种严峻现状与肿瘤的高度异质性、治疗耐药性及动态进化能力密切相关。传统治疗手段如手术切除、放化疗常因肿瘤克隆进化产生耐药而失效，亟需从分子层面解析其生物学特性。

细胞异质性在OSCC中的角色

定义与机制
OSCC的细胞异质性表现为肿瘤内存在遗传学、表观遗传学和功能学各异的亚群。单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术揭示，这些亚群可能源自TP53突变、HPV感染或烟草暴露等致癌因素驱动的克隆进化。例如，TP53^R172H
功能获得性突变可通过改变细胞因子谱促进免疫逃逸。

表观遗传调控
DNA异常甲基化（如SFRP2、DAPK1基因沉默）和组蛋白修饰共同塑造了OSCC的异质性景观。miR-211过表达与肿瘤转移正相关，而miR-137的表观遗传沉默则促进恶性转化。表观遗传药物如DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂显示出逆转耐药潜力。

癌症干细胞的驱动作用
ALDH1⁺
癌症干细胞（CSCs）通过CXCL12/IL-6轴与肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）互作，维持自我更新并促进转移。Wnt/β-catenin通路激活可诱导CSCs产生5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药性，而纳米化白藜芦醇（Res-NP）能通过抑制JAK2/STAT3通路阻断这一过程。

进化轨迹：达尔文选择下的肿瘤适应

OSCC的进化遵循"分支进化"模式，环境压力（如缺氧）和治疗干预推动优势克隆选择。空间转录组技术发现，伴随口腔黏膜下纤维化的OSCC呈现独特的上皮-间质转化（EMT）特征。缺氧诱导因子HIF-1α不仅稳定Twist1蛋白促进转移，还通过抑制E-钙黏蛋白（E-cadherin）增强放疗抗性。

耐药性：微环境与分子机制的共谋

治疗困境
顺铂耐药常由ERCC1介导的DNA修复增强或药物外排泵（如ABCB1）过表达导致。EGFR抑制剂西妥昔单抗的疗效可能被替代性通路（如MET扩增）抵消。

微环境的庇护作用
CAFs通过分泌IL-6和TGF-β构建免疫抑制微环境。M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与CAFs共培养可激活PD-L1/STAT3轴，而纳米载体靶向递送siRNA沉默LINC00152（CYTOR）能显著抑制ZEB1介导的EMT进程。

临床转化方向

精准医学策略

1. 液体活检：监测循环肿瘤DNA（ctDNA）中PIK3CA突变动态
2. 合成致死：PARP抑制剂联合放疗靶向DNA损伤修复缺陷
3. 代谢干预：靶向CAFs的NADH氧化酶抑制线粒体氧化磷酸化

预防新视角
HPV疫苗接种可降低52%的OSCC风险，而地中海饮食模式（富含多酚类物质）能调节口腔菌群平衡。空气污染物PM_2.5
暴露与NF-κB通路持续激活的相关性提示环境干预的重要性。

讨论与展望

OSCC研究的未来将依赖于多组学整合分析，包括：

• 单细胞多组学解析克隆进化树
• 类器官药敏测试指导个性化组合用药
• 时空组学刻画微环境生态位

值得注意的是，靶向ITGB2介导的CAFs-肿瘤细胞互作、开发Wnt/β-catenin小分子抑制剂等策略已进入临床前评估阶段。这种从分子机制到临床转化的全链条研究模式，有望突破OSCC治疗瓶颈。