乳酸化修饰在脓毒症相关急性肾损伤中的分子机制与免疫调控研究

这篇综述通过整合转录组学和单细胞测序技术，系统揭示了乳酸化相关基因（LRGs）在脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）中的表达特征与功能机制。研究鉴定出118个差异表达LRGs，发现其富集于RNA剪接、组蛋白去乙酰化（HDAC）和碳代谢通路，并通过共识聚类将SA-AKI分为两个具有显著免疫差异的分子亚型。机器学习筛选出关键基因PECR和TP53I3，单细胞分析显示其特异性表达于近端小管和髓袢细胞。该研究为SA-AKI的靶向治疗提供了新思路。

　　

引言

脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）是重症监护室常见的高死亡率并发症，其病理机制涉及氧化应激、炎症反应和细胞凋亡。近年来，乳酸化（lactylation）作为一种新型蛋白质翻译后修饰，在免疫代谢调控中的作用备受关注。本研究结合GSE232404转录组数据和GSE174220单细胞测序，首次系统解析了乳酸化相关基因（LRGs）在SA-AKI中的分子特征。

材料与方法

从GEO数据库获取10例样本（5例SA-AKI vs 5例对照）的转录组数据，筛选332个文献报道的LRGs。采用Limma包鉴定差异基因（adj.P.Val<0.05且|logFC|>2），CIBERSORT算法评估免疫浸润，ConsensusClusterPlus进行分子分型。通过WGCNA构建共表达网络，结合LASSO回归和随机森林算法筛选关键基因。单细胞数据经Seurat包质控，Harmony校正批次效应，UMAP降维后注释7种肾细胞类型。

结果

LRGs表达模式与共表达网络
共鉴定118个差异LRGs，热图显示其在SA-AKI组显著上调。共表达分析揭示HDAC2与TP53I3呈强正相关（r=0.58），而PECR与HDAC3负相关（r=-0.79）。

通路富集与免疫特征
GO分析显示LRGs富集于RNA剪接和组蛋白去乙酰化（FDR<0.05），KEGG提示碳代谢通路激活。免疫浸润显示SA-AKI组M0巨噬细胞（p=1.2×10^-4
）和中性粒细胞（p=0.003）显著增加，CD4⁺
记忆T细胞亚群重分布。

分子亚型与免疫调控
共识聚类将SA-AKI分为Cluster1（高免疫浸润）和Cluster2（低免疫活性）。差异基因富集于细胞因子-受体相互作用通路（NES=2.1），其中CCL5在Cluster1中表达升高3.2倍（p<0.001）。WGCNA鉴定darkseagreen3模块与亚型高度相关（r=0.96）。

关键基因鉴定
机器学习交叉筛选出PECR（过氧化物酶体β-氧化相关）和TP53I3（p53应激响应基因）。转录因子分析显示二者受motif cisbp__M1413调控（NES=14）。单细胞图谱揭示PECR特异性表达于近端小管细胞（p<0.01），TP53I3在髓袢细胞富集（log2FC=4.3）。

讨论

乳酸化通过代谢重编程（如糖酵解增强导致的乳酸堆积）参与SA-AKI进展。PECR可能通过调节脂质过氧化影响肾小管上皮细胞损伤，而TP53I3可能通过p53信号介导细胞凋亡。研究局限性包括样本量较小和缺乏临床分期数据，未来需通过类器官模型验证LRGs功能。

结论

该研究构建了SA-AKI的乳酸化调控网络，提出PECR/TP53I3可作为潜在治疗靶点，为开发免疫代谢干预策略提供理论依据。