综述：靶向PARP1：新一代聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂的有前景策略

这篇综述深入探讨了新一代PARP（聚ADP核糖聚合酶）抑制剂的发展策略，重点聚焦于PARP1选择性抑制在改善抗癌疗效和降低血液毒性方面的突破性进展。文章系统分析了PARP抑制剂（PARPi）通过合成致死机制在BRCA突变和HRD（同源重组缺陷）肿瘤中的治疗潜力，同时指出当前双靶点（PARP1/2）抑制剂的局限性，并详细阐述了高选择性PARP1抑制剂（如AZD5305）的临床前和临床研究数据，为肿瘤精准治疗提供了新方向。

　　

PARP抑制剂的局限性

当前临床批准的PARP抑制剂（如奥拉帕尼、他拉唑帕尼）同时靶向PARP1和PARP2，其临床应用受到毒性（尤其是PARP2抑制相关的血液毒性）、耐药性和缺乏理想联合疗法的限制。研究表明，BRCA突变癌症的合成致死效应主要依赖PARP1，而PARP2非必需，这推动了新一代高选择性PARP1抑制剂的开发。

PARP在DNA修复中的核心作用

PARP1通过催化ADP核糖基化（PARylation）参与碱基切除修复（BER）和单链断裂修复（SSBR）。当PARP被抑制时，未修复的SSB在复制叉处转化为双链断裂（DSB），而BRCA缺陷细胞因无法通过同源重组修复（HRR）导致合成致死。PARP"捕获"（即PARP-DNA复合物稳定化）是细胞毒性的关键机制，其效力强于单纯催化抑制。

BRCAness表型拓展治疗人群

除BRCA1/2突变外，RAD51、PALB2等HRR通路基因缺陷或表观遗传沉默（如BRCA1启动子甲基化）可导致"BRCAness"表型，使肿瘤对PARPi敏感。CDK12缺失、TROP2过表达等非HRR基因异常也可能通过间接诱导基因组不稳定性增强PARPi疗效。

新一代PARP1选择性抑制剂的突破

AZD5305作为代表性PARP1选择性抑制剂，在酶活抑制（IC₅₀
1.55 nM）和DNA捕获方面展现>500倍的选择性，临床前研究显示：

• 在BRCA突变PDX模型中单药抗肿瘤活性显著
• 与卡铂联用可克服HRR proficient型耐药
• 血液毒性较传统PARPi降低10倍
  其他候选药物如NMS-03305293（CNS穿透型）、AZD9574（血脑屏障渗透型）等通过独特设计进一步拓展应用场景。

临床转化前景

PETRA等I/II期试验证实AZD5305在BRCA/PALB2突变实体瘤中安全性良好，目前正在开展：

• 前列腺癌（EVOPAR研究联合雄激素受体抑制剂）
• 三阴性乳腺癌（联合TROP2-ADC药物Dato-DXd）
• 胶质母细胞瘤（联合替莫唑胺）等关键III期研究。

挑战与展望

尽管PARP1选择性抑制剂显著降低血液毒性，但耐药机制（如PARP1突变、HRR功能恢复）仍需解决。未来方向包括：

• 开发PARP1/PARG双靶点抑制剂
• 探索与ATR抑制剂等靶向DNA损伤应答药物的联用策略
• 基于液体活检的动态疗效监测

该领域发展将重新定义PARP抑制剂在精准肿瘤学中的地位，为更广泛患者群体提供更安全的治疗选择。