综述：肠促胰岛素：2型糖尿病和肥胖的机制见解、临床现实与转化前景

这篇综述系统阐述了肠促胰岛素（GLP-1/GIP）疗法在2型糖尿病（T2D）和肥胖领域的革命性进展，涵盖从分子机制（如cAMP-PKA/Epac2通路）到临床实践（如DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和双靶点激动剂tirzepatide），特别聚焦日本人群的差异化治疗策略及中枢神经调控机制，为个体化代谢疾病管理提供了多维视角。

　　

生理基础和临床意义的肠促胰岛素效应

肠促胰岛素效应——口服葡萄糖比静脉注射引发更强胰岛素分泌的现象，由葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）介导。在T2D患者中，这一效应显著减弱，但GLP-1反应性相对保留。Harada团队揭示了其分子机制：cAMP通过蛋白激酶A（PKA）和Epac2增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时指出糖尿病状态下受体表达和信号通路的动态变化可能导致治疗差异。

肠促胰岛素与肥胖：神经生物学的机制洞察

Iwasaki课题组深入探讨了GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽和司美格鲁肽）通过下丘脑、脑干及室周器官调控饱腹感的神经机制。研究特别强调脑脊液中tanycyte介导的肽摄取途径，并对比不同GLP-1 RAs的中枢效应差异。引人注目的是，双靶点激动剂替尔泊肽（tirzepatide）可能通过GIP受体信号减轻GLP-1相关恶心反应，尽管这一假说尚未在人类试验中证实。此外，GLP-1 RAs对成瘾回路的潜在调控为代谢精神病学开辟了新思路。

日本肠促胰岛素治疗：真实世界证据与创新

Yabe等学者指出，日本70%以上T2D患者年龄超过65岁且非肥胖，使得DPP-4抑制剂因其安全性和口服便利性成为一线选择。然而，GLP-1 RAs在年轻肥胖或合并心肾疾病患者中更具优势。作者警示需警惕磺脲类药物联用风险及老年人使用GLP-1 RAs可能引发的胃肠道症状和衰弱。替尔泊肽的SURPASS/SURMOUNT试验数据显示其卓越的降糖减重效果，但胰岛素依赖患者的不当停药可能导致致命后果，凸显日本糖尿病学会《肠促胰岛素相关药物安全使用指南》的重要性。

跨越机制与转化的鸿沟

当前研究将肠促胰岛素疗法从单纯的血糖控制拓展至体重管理、器官保护及行为健康领域。遗留问题包括：高浓度GIP的药理效应、中枢副作用调控机制，以及真实世界与临床试验的差异。未来需整合生物标志物分析、功能影像学和个体化诊疗策略，实现精准医疗。

结论：迈向安全、个体化与机制驱动的医疗

肠促胰岛素科学的成熟要求治疗决策不仅基于HbA_1c
目标，还需综合β细胞功能、体成分、年龄和社会背景等因素。日本在临床实践与安全监管方面的经验为全球内分泌学界提供了重要范式，推动代谢疾病管理进入系统医学时代。