HSPB1通过TP53/SLC7A11/GPX4轴调控胰腺癌铁死亡的分子机制及治疗潜力

本研究揭示了热休克蛋白HSPB1通过稳定TP53蛋白、上调SLC7A11/GPX4表达抑制铁死亡（ferroptosis），促进胰腺癌细胞增殖迁移的分子机制。通过数据库分析、基因编辑（siRNA/质粒转染）和功能实验（CCK-8、划痕实验、TEM），证实HSPB1通过TP53信号轴调控铁死亡关键蛋白（GPX4/SLC7A11）和氧化应激指标（ROS/Fe2+ ），为靶向HSPB1的胰腺癌治疗提供新策略。

　　

HSPB1在胰腺癌铁死亡调控中的核心作用

表达特征与临床意义
生物信息学分析（BioGPS/GEPIA数据库）显示HSPB1在胰腺癌组织中显著高表达，Western blot和qPCR验证其在多种胰腺癌细胞系（BxPC-3/PANC-1）中mRNA和蛋白水平上调。功能实验证实，HSPB1过表达促进癌细胞增殖（CCK-8检测显示24h增殖率提升30%）和迁移（划痕实验48h愈合率提高2.1倍），而敲低HSPB1则显著抑制这些恶性表型。

铁死亡调控机制
透射电镜（TEM）观察到HSPB1过表达可缓解铁死亡诱导剂erastin导致的线粒体嵴断裂等超微结构损伤。分子水平上，HSPB1通过增加谷胱甘肽过氧化物酶GPX4和胱氨酸转运体SLC7A11的表达（Western blot显示蛋白水平分别上调1.8倍和1.5倍），降低脂质ROS（荧光探针检测信号减弱60%）和游离铁（Fe²⁺
含量下降45%），从而抑制铁死亡。

TP53信号轴的关键作用
研究发现HSPB1虽不影响TP53 mRNA水平，但通过延缓TP53蛋白降解（环己酰亚胺追踪实验显示半衰期延长至2小时），间接调控下游靶点。TP53激动剂Kevetrin可逆转HSPB1过表达对SLC7A11/GPX4的上调作用（蛋白表达降低40%），而抑制剂Pifithrin-α能挽救HSPB1敲低导致的铁死亡增强（ROS水平下降35%），证实TP53是HSPB1调控网络的核心枢纽。

转化医学价值
该研究首次阐明HSPB1-TP53-SLC7A11/GPX4轴在胰腺癌铁死亡中的级联调控机制，为开发靶向HSPB1的小分子抑制剂（如针对其分子伴侣功能或TP53相互作用域）提供理论依据。鉴于HSPB1在化疗耐药中的作用，联合铁死亡诱导剂可能成为突破胰腺癌治疗瓶颈的新策略。

研究局限性
需注意实验采用的BxPC-3（Y220C）和PANC-1（R273H）均为TP53突变细胞系，未来需在野生型TP53模型中验证机制普适性。此外，HSPB1是否通过其他通路（如Nrf2）协同调控铁死亡仍有待探索。