SELPLG（P-选择素糖蛋白配体-1）作为肿瘤免疫治疗新靶点及预后生物标志物的跨癌种综合分析

这篇综述通过多组学分析系统阐述了SELPLG（编码PSGL-1）在肿瘤中的双重作用：既是促癌转移的关键分子（通过P-selectin/E-selectin介导的粘附作用），又是免疫调控枢纽（调控T细胞耗竭、Treg分化及巨噬细胞极化）。研究揭示其表达与CD8+ T细胞浸润、免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1）显著相关，并通过GSEA验证其参与JAK-STAT、NF-κB等通路，为开发靶向SELPLG的联合免疫疗法提供理论依据。

　　

1 引言
癌症免疫治疗时代背景下，PD-1/PD-L1抑制剂虽革新疗法，但多数患者仍无应答。P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1，由SELPLG编码）因其双重角色引发关注：一方面通过结合P/E-selectin促进肿瘤转移（如在多发性骨髓瘤中激活ERK1/2-MYC通路导致化疗耐药），另一方面作为新型免疫检查点，通过抑制TCR信号和IL-2通路诱导T细胞耗竭。基因敲除小鼠模型显示，SELPLG^?/?
可增强抗肿瘤免疫但诱发自身免疫病，提示其免疫平衡调控的复杂性。

2 方法
研究整合TCGA泛癌数据集（10,535样本）和单细胞测序数据，采用TIMER2量化mRNA表达，maftools分析突变谱，Cox模型评估预后。通过GSEA解析KEGG/GO通路，CIBERSORT和TIMER2.0算法量化免疫浸润，并关联60个免疫调节基因（如CXCL12、CD274）。

3 结果
3.1 表达模式
SELPLG在乳腺癌（BRCA）、胆管癌（CHOL）等8类肿瘤中显著上调，而在肺腺癌（LUAD）、膀胱癌（BLCA）中下调。TNM分期分析显示其在胃癌（STAD）晚期表达升高，提示与进展相关。

3.2 细胞定位
单细胞数据揭示SELPLG富集于髓系/淋巴系细胞，尤以树突状细胞和M2型巨噬细胞为著。免疫荧光显示其定位于囊泡和内质网，符合其介导细胞粘附的功能。

3.3 突变特征
错义突变占主导（如STAD中TTN共突变），且与肿瘤突变负荷（TMB）呈癌种特异性相关：在UCEC中正相关，而CHOL中负相关。

3.4 预后价值
高表达预示急性髓系白血病（LAML）不良预后，却在头颈鳞癌（HNSC）中与生存改善相关，体现"双刃剑"特性。

3.5 通路机制
GSEA显示SELPLG关联抗原呈递、NK细胞毒性等通路，且与CD8⁺
T细胞、Tregs浸润正相关（r=0.42，p<0.001）。免疫调节基因热图揭示其与CXCR4、CD86等显著共表达。

4 免疫调控
PSGL-1通过酸性条件下结合VISTA抑制T细胞，而抗体阻断可重塑巨噬细胞为M1抗肿瘤表型。在骨肉瘤中，其可能协同CXCL14-整合素α11β1轴促进肺转移生态位形成。

5 讨论
该研究确立SELPLG为跨癌种免疫治疗靶点：在实体瘤中，其通过调控TME免疫抑制性细胞（Tregs、M2-TAMs）和代谢重编程（如糖酵解通路）促进免疫逃逸；靶向干预策略需结合癌种特异性表达模式，例如在SELPLG^high
的BRCA中联用PD-1抑制剂可能增效。未来需探索其胞内非经典信号转导机制及纳米药物递送系统（如仿生靶向共递送系统）的应用潜力。