组蛋白去甲基化酶JMJD2D作为肺腺癌新型预后标志物及其与免疫浸润的关联研究

（编辑推荐）本研究揭示了组蛋白去甲基化酶JMJD2D（KDM4D）在肺腺癌（LUAD）中的致癌作用，通过多组学分析证实其高表达与不良预后、免疫抑制（Tregs↑/CD40↑）、高肿瘤突变负荷（TMB）及靶向药物耐药性（如BMS.708163）显著相关，并构建了基于8个JMJD2D相关基因（如NR0B2、IGF2BP3）的预后模型和列线图，为LUAD精准诊疗提供新靶点。

　　

研究背景

肺腺癌（LUAD）作为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型，其五年生存率仍不理想。表观遗传修饰如组蛋白甲基化/去甲基化在肿瘤发生中起关键作用。JMJD2D（KDM4D）是Jumonji C（JmjC）域去甲基化酶家族成员，靶向H3K9/K36和H1.4K26位点，既往研究提示其在肝癌、结直肠癌（CRC）中促癌，但LUAD中机制不明。

方法学创新

研究整合TCGA和GEO数据库的535例LUAD样本，结合免疫组化（IHC）验证JMJD2D表达。采用limma筛选差异基因（DEGs），CIBERSORT分析22种免疫细胞浸润，TIDE评估免疫治疗响应，并通过LASSO回归构建8基因（NR0B2、IGF2BP3等）风险模型，最终建立预测列线图。

核心发现

1. 表达特征：JMJD2D在LUAD中显著高表达（IHC评分P<0.001），且与T分期正相关（P<0.01）。
2. 预后关联：高JMJD2D组总生存期（OS）更差（log-rank P=0.024），风险模型AUC达0.662（1年）。
3. 免疫调控：高表达组富集Tregs（P<0.05）和CD40（P<0.01），但抑制单核/中性粒细胞浸润，提示免疫逃逸。
4. 基因组不稳定：高JMJD2D组TMB更高（P<0.01），且与TP53（42%）、KRAS（23%）突变共存。
5. 药物敏感性：高表达组对ATRA（全反式维甲酸）敏感（IC₅₀
   ↓），但对BMS.708163（γ-分泌酶抑制剂）耐药（IC₅₀
   ↑）。

临床转化价值

研究首次提出JMJD2D通过调控TME（肿瘤微环境）和DDR（DNA损伤修复）驱动LUAD进展，其风险模型在独立队列（GSE68465）中验证有效（AUC=0.678）。靶向JMJD2D或可逆转免疫抑制并增强化疗敏感性，为联合治疗策略提供理论依据。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）