肝细胞癌中卡培他滨代谢酶的差异表达及其临床价值：一项揭示个体化治疗新策略的回顾性队列研究

这篇综述通过免疫组化（IHC）和质谱平行反应监测（PRM）技术，系统分析了肝细胞癌（HCC）患者肿瘤与非肿瘤组织中卡培他滨（CAP）代谢酶（CES1-2/CDA/TP/DPYD）的表达差异，揭示其与肝功能、病理分级的关联性，并构建了基于代谢酶表达的个体化治疗流程图，为优化HCC靶向治疗提供新思路。

　　

引言

卡培他滨（CAP）作为5-氟尿嘧啶（5-FU）的口服前药，因其肿瘤靶向性和低毒性被广泛应用于结直肠癌、乳腺癌等治疗。然而，其在肝细胞癌（HCC）中的疗效欠佳，可能与代谢酶（CES1-2/CDA/TP/DPYD）的级联反应异常相关。CAP的代谢激活主要依赖肝脏中羧酸酯酶（CES）、胞苷脱氨酶（CDA）和胸苷磷酸化酶（TP）的协同作用，最终转化为5-FU，而二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）负责其降解。研究表明，HCC患者常伴随肝硬化等基础肝病，可能通过改变代谢酶表达影响CAP疗效。

材料与方法

研究纳入60例乙肝相关肝硬化HCC患者的配对肿瘤/非肿瘤组织及6例正常肝组织，采用IHC定量分析代谢酶表达，并通过PRM验证10%样本。临床病理数据包括Child-Pugh分级、肿瘤标志物（AFP）及组织学特征。统计方法结合LASSO回归筛选变量，多因素线性回归分析独立风险因素。

结果

1. 表达异质性：肿瘤组织中CES1-2、CDA和DPYD表达显著低于非肿瘤组织（P<0.001），而TP表达升高（P<0.001）。正常肝组织未检测到个体差异，但肿瘤组织中CDA（CV:118.70%）和CES2（CV:94.90%）变异度最高。
2. 肝功能关联：随着Child-Pugh分级恶化，肿瘤CDA表达降低（P=0.023），TP表达升高（P<0.001）。
3. 风险因素：非肿瘤组织CES2和DPYD水平是肿瘤CES2/DPYD/CDA表达的独立预测因子；病理分级III级、Ki-67和P53分别与CDA、TP、CES2表达显著相关。
4. 治疗流程图：基于IHC指数构建的决策模型将患者分为6类，从“推荐CAP”到“禁用CAP”，指导个体化用药。

讨论

HCC中CAP代谢酶的动态变化揭示了其疗效局限的机制：

• CES2的渐进性下调可能反映肿瘤进展，与PDAC中生存获益的报道矛盾，提示组织特异性调控。
• TP的肿瘤高表达与Ki-67正相关，印证其促血管生成作用，但肝硬化阶段的高变异提示早期事件。
• CDA/DPYD的骤降暗示恶性转化中代谢重编程的关键作用。

创新与局限

研究首次整合代谢酶级联分析与临床参数，但样本量较小且未验证酶活性。未来需结合多组学探索SNP（如DPYD*2A）对表达的影响。

结论

HCC中CAP代谢酶的时空异质性为个体化治疗奠定基础，基于IHC的临床决策模型有望提升靶向治疗精准度。