遗传预测免疫细胞介导肝细胞癌与炎症蛋白的因果关联：孟德尔随机化研究新发现

本研究通过双向单变量孟德尔随机化（UVMR）和两步多变量MR（MVMR）分析，揭示了炎症蛋白（IL-17A/TNF-β）与肝细胞癌（HCC）的潜在因果关系，并首次发现4种免疫细胞（CD25+ B细胞亚群等）通过介导炎症蛋白调控HCC风险的分子机制，为HCC早期预测提供了新型生物标志物和干预靶点。

　　

引言

肝细胞癌（HCC）作为高死亡率恶性肿瘤，其发生发展与慢性炎症微环境密切相关。研究表明，炎症蛋白（如CRP、IL-6）和免疫细胞浸润在HCC进程中发挥双重作用，但因果关联尚未明确。孟德尔随机化（MR）利用遗传变异作为工具变量，可有效规避混杂因素，为解析此类复杂关系提供新视角。

方法与材料

研究整合了731种循环免疫细胞和91种炎症蛋白的GWAS数据（样本量456,348），采用双向UVMR评估炎症蛋白与HCC的因果关系，并通过两步MVMR解析免疫细胞的介导效应。工具变量筛选标准包括P<5×10^-6
、R²
<0.001，并排除弱工具变量（F统计量<10）。

结果

1. 炎症蛋白与HCC的因果关联

   • IL-17A降低HCC风险（OR=0.25，P=0.04），而TNF-β增加风险（OR=1.26，P=0.03）。
   • HCC可正向调控FGF-21水平（β=0.02，P=0.03）。

2. 免疫细胞的调控作用

   • CD25⁺
     IgD⁺
     CD38^dim
     B细胞等4类免疫细胞与HCC风险呈负相关（OR<1）。
   • IL-17A通过下调CD39⁺
     分泌型CD4调节性T细胞（介导比例-5.14%），而TNF-β通过上调CD25⁺
     B细胞亚群（介导比例3.29%）影响HCC。

讨论

IL-17A作为Th17细胞效应分子，可能通过抑制促炎信号通路发挥保护作用；TNF-β则通过激活NF-κB通路促进肿瘤进展。CD25⁺
B细胞的抗原呈递功能及其对T细胞的调控，揭示了B细胞在HCC免疫微环境中的新角色。

局限性与展望

研究受限于欧洲人群数据偏倚和小样本量（128例HCC）。未来需开展多中心队列验证，并探索靶向IL-17A/TNF-β的免疫治疗策略。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）