综述：非编码RNA在黑色素瘤细胞死亡通路调控中的作用

这篇综述系统阐述了非编码RNA（ncRNA）通过调控程序性细胞死亡（PCD）通路（包括凋亡、自噬、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡、铜死亡和失巢凋亡）影响黑色素瘤进展的分子机制，揭示了ncRNA作为诊断标志物和治疗靶点的潜力，为克服肿瘤耐药性提供了新思路。

　　

引言

黑色素瘤作为第三大常见皮肤癌，其发病率因紫外线暴露增加而显著上升。尽管诊疗技术取得进展，转移性黑色素瘤的治疗仍面临挑战。程序性细胞死亡（PCD）抵抗是包括黑色素瘤在内的多种癌症标志，可影响细胞生长、存活、转移及治疗反应。近年研究发现，非编码RNA（ncRNA）是PCD等生物学过程的核心调控因子，其调控网络在黑色素瘤中呈现"双刃剑"作用——既可抑制PCD促进肿瘤存活，亦可诱导PCD发挥抗肿瘤效应。

调控性ncRNA的生物学特性

人类基因组中超过80%的DNA可转录为RNA，但仅2%编码蛋白质。ncRNA根据功能分为管家型和调控型，后者按长度分为长链（lncRNA）和短链（sncRNA）。

circRNA：通过反向剪接形成闭环结构，具有miRNA海绵、蛋白支架等功能。黑色素瘤中circPIAS1通过编码变体PIAS1蛋白激活SLC7A11/GPX4通路抑制免疫治疗诱导的铁死亡。

lincRNA：占lncRNA半数以上，通过染色质重塑调控基因表达。例如LINC00698通过miR-3132-TCF7/hnRNPM轴维持黑色素瘤干细胞特性。

miRNA：长约22nt，通过RISC复合体沉默靶mRNA。黑色素瘤中miR-216b通过靶向Beclin-1、UVRAG和ATG5增强维莫非尼疗效。

ncRNA在黑色素瘤PCD中的多维调控

自噬调控

自噬在黑色素瘤中呈现双重作用：NEAT1通过AMPK/mTOR轴抑制自噬和铁死亡；miR-216b则通过靶向多自噬基因增强BRAF抑制剂敏感性。缺氧肿瘤微环境通过IL-6/p-STAT3/miR-155-3p通路激活保护性自噬。

焦亡调控

GSDME高表达使黑色素瘤对焦亡敏感。生物信息学分析发现USP30-AS1等22个焦亡相关lncRNA与预后显著相关，其中AC004847.1等10种在肿瘤中高表达。

铁死亡调控

黑色素瘤干细胞外泌体miR-211-5p通过靶向GNA15抑制焦亡通路。circRNA CDR1as缺失通过IGF2BP3促进侵袭，同时增强GPX4抑制剂敏感性。

凋亡调控

miR-150通过抑制PDCD4阻碍凋亡；GAS5 lncRNA下调导致Bcl-2过表达。circ_0079593通过miR-516b/GRM3轴抑制凋亡促进糖酵解。

坏死性凋亡调控

黑色素瘤中RIPK3低表达限制坏死性凋亡。AL162457.2被鉴定为高风险相关lncRNA，其沉默可抑制肿瘤细胞增殖迁移。

失巢凋亡调控

miR-214通过抑制TFAP2C和ITGA3促进转移。HOXA11-AS通过miR-152-3p/ITGA9轴抑制凋亡，促进EMT进程。

铜死亡调控

OXPHOS活跃的黑色素