综述：Midkine（MDK）在癌症和耐药性中的作用：从炎症到治疗

这篇综述系统阐述了肝素结合生长因子Midkine（MDK）在癌症、慢性炎症和多药耐药（MDR）中的关键作用，揭示了其通过调控炎症反应、血管生成和上皮-间质转化（EMT）促进肿瘤进展的分子机制，并探讨了MDK作为诊断标志物和治疗靶点的转化潜力。

　　

Midkine（MDK）在癌症和耐药性中的作用：从炎症到治疗

1 引言
Midkine（MDK）是一种肝素结合生长因子，在胚胎发育和组织损伤修复中高表达，而在正常成人组织中表达较低。MDK通过结合多种受体（如ALK、LRP1、Notch2和RPTPβ/ζ）激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化和存活。在病理状态下，MDK的表达上调与慢性炎症、肿瘤发生和多药耐药（MDR）密切相关。

2 MDK在炎症中的作用
MDK通过招募中性粒细胞和巨噬细胞、促进促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β）的释放，加剧炎症反应。在创伤性脑损伤（TBI）和多发性硬化（MS）模型中，MDK通过TLR4/NF-κB信号通路激活小胶质细胞，促进神经炎症。此外，MDK还通过抑制调节性T细胞（Treg）的分化，加重自身免疫性疾病如克罗恩病和类风湿关节炎（RA）的病理进程。

3 细菌和病毒性疾病中的多药耐药
MDK的抗菌特性与其免疫调节功能相关，但其在细菌耐药性中的直接作用尚不明确。在病毒感染如SARS-CoV-2中，MDK通过NOX1和NOTCH2信号通路促进肺纤维化和中性粒细胞浸润，可能与COVID-19的严重程度相关。

4 癌症中的多药耐药
MDK通过多种机制促进肿瘤耐药性，包括上调药物外排泵（如ABC转运蛋白）、激活PI3K/AKT和MAPK通路以增强细胞存活，以及诱导EMT。在肝癌、神经母细胞瘤和卵巢癌中，MDK的高表达与化疗药物（如顺铂、阿霉素）的耐药性显著相关。此外，MDK通过NOTCH信号通路促进肿瘤干细胞特性，进一步加剧治疗抵抗。

5 MDK的治疗潜力
靶向MDK的策略包括小分子抑制剂（如iMDK）、RNA干扰（siRNA）和受体阻断肽（如MDK-TRAP）。这些方法在 preclinical 模型中显示出抑制肿瘤生长和恢复化疗敏感性的效果。MDK还可作为血清或尿液中的生物标志物，用于癌症的早期诊断和预后评估。

6 讨论
MDK在炎症和癌症中的双重作用使其成为极具潜力的治疗靶点。然而，其广泛生理功能也带来潜在副作用风险，如免疫抑制或组织修复障碍。未来研究需优化靶向策略，并探索MDK在个性化治疗中的应用。

7 结论
MDK是连接炎症、肿瘤进展和耐药性的关键分子，其抑制策略为癌症和慢性炎症的治疗提供了新方向。进一步临床验证将推动MDK从实验室研究向临床转化的进程。