IGF1/IGF1R信号通路驱动肝癌干细胞扩增：机制解析与靶向治疗新策略

本文揭示了IGF1/IGF1R信号通路在肝细胞癌（HCC）干细胞（CSCs）维持中的关键作用。研究通过临床样本、TCGA数据库及体内外实验证实，IGF1R高表达与CD133+ /CD90+ 干细胞标志物正相关，其激活可增强Oct4/Nanog表达及肿瘤球形成能力。特异性抑制剂PPP（Picropodophyllin）显著抑制CSCs扩增、肿瘤生长及肺转移，为HCC靶向治疗提供新思路。

　　

IGF1R在HCC中的临床关联与机制探索
免疫组化分析90对HCC组织显示，IGF1R在癌组织中表达显著高于癌旁组织，且高表达患者预后较差。关键发现是IGF1R与干细胞标志物CD133和CD90的表达呈正相关，TCGA数据进一步验证了这一关联。基因集富集分析（GSEA）提示IGF1R高表达样本中"胚胎干细胞多能性通路"显著激活，暗示其与干细胞特性的分子联系。

IGF1刺激与IGF1R过表达的干细胞效应
体外实验中，IGF1（200 ng/ml）处理Huh7和MHCC97H细胞后，干细胞转录因子Oct4和Nanog蛋白表达上调2-3倍，CD133⁺
细胞比例增加1.5倍。通过慢病毒载体稳定过表达IGF1R的细胞系中，肿瘤球形成数量增加2倍，直径超过50 μm的球体占比显著提升。值得注意的是，CD90⁺
细胞群在IGF1R过表达组中扩增达60%，提示该通路对多种CSCs亚群均有调控作用。

PPP抑制剂的治疗潜力验证
在皮下移植瘤模型中，IGF1R特异性抑制剂PPP（20 mg/kg/天）治疗15天使肿瘤体积缩小65%。免疫组化显示治疗组CD133⁺
细胞减少70%，且小鼠体重无显著变化，证实其安全性。尾静脉转移模型更显示，PPP治疗使肺转移灶数量减少80%，H&E染色显示转移结节直径平均缩小至对照组的1/3。

分子机制与临床转化价值
研究揭示了IGF1/IGF1R通过调控经典干细胞因子（Oct4/Nanog）维持肝脏CSCs特性的新机制。特别值得注意的是，TCGA数据分析发现IGF1R与13种已知肝脏CSCs标志物存在共表达关系，包括EpCAM和OV6等。PPP作为临床阶段化合物，其双重作用——既抑制肿瘤生长又靶向CSCs的特性，为克服HCC复发和转移提供了联合治疗新策略。

现有研究的局限性与未来方向
尽管证实了IGF1R在CSCs中的核心地位，但该通路与其他干细胞相关通路（如Wnt/β-catenin）的交叉调控仍需深入探索。此外，PPP在人体内的最佳给药方案及与其他靶向药物的协同效应值得进一步研究。这些发现为开发针对HCC干细胞niche的联合治疗方案奠定了理论基础。