高尿酸血症对Sprague-Dawley大鼠药物代谢动力学及CYP450酶活性的影响机制研究

为解决高尿酸血症（HUA）如何通过肝损伤调控药物代谢的关键问题，研究人员通过建立HUA大鼠模型，结合LC-MS/MS和鸡尾酒法，发现HUA显著升高ALDP的Cmax （2.7倍）、t? （1.5倍）和Tmax （2.1倍），并导致CYP2E1（94%）、CYP2C19（92%）等6种CYP450酶活性大幅降低，为HUA患者的个体化用药提供理论依据。

　　

这项研究揭示了高尿酸血症（HUA）对药物代谢的深远影响。通过给Sprague-Dawley大鼠皮下注射氧酸钾（POx）联合口服果糖溶液，成功构建了稳定的HUA模型。实验组大鼠的血清尿酸（SUA）、尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）水平显著飙升，肝脏和肾脏组织出现明显病理损伤。

令人惊讶的是，HUA状态下氨氯地平（ALDP）的药代动力学参数发生剧变：血浆峰浓度（C_max
）暴涨2.7倍，达峰时间（T_max
）延长2.1倍，消除半衰期（t_?
）增加1.5倍，而口服清除率（CL_z
/F）直接腰斩。更关键的是，采用鸡尾酒法检测发现，六种主要细胞色素P450（CYP450）酶活性集体跳水——CYP2E1活性暴跌94%，CYP2C19骤降92%，就连受影响最小的CYP1A2也降低了7%。

这些发现犹如拼图般揭示了HUA影响药物代谢的双重机制：既通过肝损伤直接破坏代谢器官，又精准打击了CYP450酶系统。特别是CYP3A1（人体CYP3A4的同源酶）73%的活性损失，暗示着HUA患者可能需要调整经该酶代谢的数十种药物剂量。这项研究为理解代谢性疾病与药物相互作用提供了新视角，也为临床个体化用药敲响了警钟。