连接蛋白30（GJB6）基因缺失导致汗液检测假阳性：一种新型囊性纤维化误诊机制

这篇研究首次报道了连接蛋白30（GJB6）双等位基因缺失与汗液检测（ST）假阳性的关联。通过观察性横断面研究发现，3例GJB6纯合/复合杂合突变导致的神经性耳聋患者中，2例ST呈阳性（氯离子>60 mmol/L），1例接近临界值（57 mmol/L），而其他突变模式患者均为阴性。研究表明GJB6缺失可能通过影响汗腺中连接蛋白26（GJB2）表达及上皮钠通道（ENaC）调控，导致电解质紊乱和脱水高风险，为囊性纤维化（CF）鉴别诊断提供了新视角。

　　

Abstract
汗液检测（ST）是诊断囊性纤维化（CF）的金标准，但假阳性机制日益受到关注。本研究首次报道连接蛋白30（GJB6）双等位基因缺失导致ST假阳性的案例。3例GJB6纯合/复合杂合突变的神经性耳聋患者中，2例ST阳性（氯离子>60 mmol/L），1例临界值（57 mmol/L），而其他突变亲属均为阴性。提示GJB6缺失可能通过调控汗腺分子机制增加低钠性脱水风险。

Introduction
ST通过检测汗液氯离子浓度诊断CF，>60 mmol/L为阳性。已知假阳性见于代谢病、皮肤病等，但GJB6相关机制未见报道。GJB6编码连接蛋白30，与连接蛋白26（GJB2）共同构成内耳和汗腺的间隙连接。全球约5-9%的常染色体隐性非综合征性耳聋（ARNSHI）由GJB6缺失引起，其大片段缺失可能通过顺式调控元件影响相邻GJB2表达。

Material and methods
单中心横断面研究纳入3例GJB6双等位基因突变耳聋患者（1例纯合del(GJB6-D13S1830)，2例复合杂合del(GJB6-D13S1830)/del(GJB6-D13S1854)）及其5例其他突变亲属。采用Webster Sweat Inducer?系统进行ST，MLPA检测GJB6/CFTR基因突变。

Results

• 病例1（22月龄女性）：GJB6纯合突变，反复低钠性脱水（血钠最低113 mmol/L），两次ST阳性（氯离子67 mmol/L，电导率80 mmol/L），CFTR基因阴性。
• 病例2（13月龄女性）：GJB6复合杂合突变，ICU救治的低钠血症（120 mmol/L），ST临界值（氯离子57 mmol/L）。
• 病例3（48岁男性）：GJB6复合杂合突变，ST阳性（氯离子65 mmol/L），无CF症状。
  对照组（其他突变亲属）ST均为阴性（p<0.05）。

Discussion

1. 机制假说：GJB6缺失可能通过以下途径影响汗液电解质：
   • 下调汗腺导管部GJB2表达（Common等证实）；
   • 通过ATP分泌障碍抑制ENaC内吞（Ilyaskin等机制）；
   • 改变角蛋白支撑结构（皮肤活检证据）。
2. 临床意义：婴幼儿因体表面积/体积比高更易出现脱水，尤其在高温环境下。病例1-2反复需住院提示需加强GJB6突变患者的液体管理。
3. 独特性：不同于既往报道的CAXII突变等假阳性机制，GJB6相关假阳性可能特异性影响汗腺导管功能，而CFTR突变影响分泌部。

创新与局限
首次建立GJB6-ST假阳性关联，但样本量小（n=3）。建议开展多中心研究验证，并探索GJB6/GJB2在汗腺中的共表达调控网络。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容；专业术语如del(GJB6-D13S1830)等保留原格式；去除了文献引用标记及表格标识）