雄激素受体缺失通过抑制巨噬细胞M1极化和炎性因子分泌减轻脓毒症诱导的急性肺损伤

这篇研究揭示了雄激素受体（AR）在脓毒症诱导的急性肺损伤（ALI）中的关键作用。通过睾丸切除术、AR基因敲除（AR?/? ）和拮抗剂恩杂鲁胺（Enzalutamide）干预，证实AR缺失可抑制巨噬细胞M1极化及炎性因子（如IL-6、iNOS）分泌，其机制涉及AR通过FKBP5激活NF-κB信号通路，且HIF1α调控AR转录。研究为脓毒症ALI的性别差异治疗提供了新靶点。

　　

引言

脓毒症是重症监护室（ICU）中急性肺损伤（ALI）的主要诱因，占病例的50%，死亡率极高。性别差异显著影响脓毒症预后，男性患者更易出现严重炎症反应和器官损伤。雄激素受体（AR）作为免疫调节的关键分子，可能通过调控巨噬细胞功能参与这一过程。本研究旨在探索AR在脓毒症ALI中的作用及其分子机制。

材料与方法

实验采用C57BL/6J野生型（WT）和AR^?/?
雄性小鼠，通过盲肠结扎穿刺（CLP）建立脓毒症模型。干预手段包括睾丸切除术、AR拮抗剂恩杂鲁胺（25 mg/kg）处理。通过HE染色、肺血管通透性（Evans蓝染色）、ELISA检测炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-1β），并结合RNA测序（RNA-seq）、染色质免疫沉淀（ChIP）和共免疫沉淀（Co-IP）等技术解析机制。

结果

1. AR与脓毒症ALI的性别差异
   男性脓毒症患者血液中AR表达显著高于健康对照，且与IL-6等炎性因子正相关。CLP模型显示，雄性小鼠肺损伤更严重，表现为肺泡结构破坏、中性粒细胞浸润增加，且血清和肺泡灌洗液（BALF）中炎性因子水平更高。

2. 睾丸切除术减轻肺损伤
   去势雄性小鼠AR表达降低，生存率提高，肺组织病理损伤和炎性因子分泌显著减少，证实雄激素-AR轴在脓毒症ALI中的促进作用。

3. AR^?/?
   小鼠的保护作用
   AR缺失小鼠肺组织中NF-κB通路关键蛋白p-p65表达下降，RNA-seq分析显示差异基因富集于炎症相关通路（如TNF和NF-κB信号通路）。

4. AR拮抗剂的治疗潜力
   恩杂鲁胺处理显著降低肺血管渗漏和炎性因子水平，进一步验证AR作为治疗靶点的可行性。

5. 巨噬细胞极化调控机制
   免疫荧光和流式细胞术证实AR在肺泡巨噬细胞（CD11c⁺
   F4/80⁺
   ）中高表达。AR通过直接结合FKBP5启动子区增强其转录，进而激活iκKα/NF-κB信号，促进iNOS和IL-6表达。

6. HIF1α-AR-FKBP5轴
   WGCNA分析显示HIF1α信号通路与AR调控相关。Co-IP证实HIF1α与AR蛋白互作，而HIF1α激活剂CoCl₂
   可剂量依赖性上调AR表达。抑制HIF1α（PX-478）则降低AR和FKBP5水平，阻断炎症反应。

讨论

研究首次阐明AR通过FKBP5-NF-κB轴驱动巨噬细胞M1极化，加剧脓毒症ALI，且HIF1α是AR转录的上游调控因子。性别差异的免疫反应可能与AR介导的炎症放大有关，为靶向AR的个体化治疗提供理论依据。

局限性

未来需在AR^?/?
小鼠中补充外源性雄激素实验，并构建巨噬细胞条件性敲除（LysM-Cre;AR^flox/flox
）模型以明确细胞特异性机制。

结论

抑制AR可通过下调FKBP5/NF-κB信号减轻脓毒症ALI，HIF1α-AR-FKBP5轴为临床干预提供了新策略。