表观遗传基因在肝细胞癌中的表达图谱及其临床意义

这篇综述系统分析了257个表观遗传调控基因（EpiGs）在肝细胞癌（HCC）中的表达特征，揭示了93个上调基因和25个下调基因组成的核心特征谱。研究通过多组学数据整合，首次将EpiGs表达模式与HCC分子亚型（如Boyault分型、Hoshida S1-S3亚型）、Wnt/β-catenin通路激活及免疫微环境特征（如"炎症型"特征）相关联，特别强调了表观遗传重编程在肝癌胎儿样转化（onco-fetal reprogramming）和免疫检查点抑制剂（ICI）耐药中的关键作用，为开发靶向表观遗传的联合治疗策略提供了新视角。

　　

表观遗传基因在肝细胞癌中的表达图谱

肝细胞癌的表观遗传基因表达特征

研究团队通过分析7个公共转录组数据集（包括TCGA-LIHC和LIRI-JP），系统鉴定了257个表观遗传调控基因（EpiGs）在HCC中的表达模式。这些基因涵盖三大功能类别：表观遗传"写入者"（writers）如DNA甲基转移酶（DNMTs）、组蛋白甲基转移酶（KMTs）；"擦除者"（erasers）如组蛋白去乙酰化酶（HDACs）；以及"阅读者"（readers）如甲基结合蛋白（MBPs）。

在308例非肿瘤组织和280例晚期HCC样本的对比中，发现93个基因持续上调（如DNMT1、EZH2、SMARCA4），25个基因下调（如KDM8、ARID4A）。值得注意的是，这些变化在癌前病变阶段就已显现，例如EZH2在肝硬化阶段即开始累积表达，而KDM8随着疾病进展呈现梯度下降。

胎儿肝脏的表观遗传重编程

通过分析胎儿-成人肝脏发育的转录组数据（GSE111845和GSE61276），发现125个EpiGs在胎儿肝中高表达而在成人肝中沉默，其中65个在HCC中重新激活，形成独特的"胎儿样表观遗传特征"。单细胞测序证实这些变化主要源自肝实质细胞。

引人注目的是，这些胎儿相关EpiGs的表达与HNF4α活性呈负相关。HNF4α是肝细胞分化的关键调控因子，其44个靶基因构成的活性特征在慢性肝病进展中逐渐丧失。这种表观遗传的"去分化"特征从肝硬化阶段就开始累积，提示其可能是肝癌发生的早期驱动力。

表观遗传分子分型与临床预后

基于118个核心EpiGs的表达谱，研究团队在TCGA队列中鉴定出5个亚组（EpiG1-T至EpiG5-T）。其中EpiG3-T亚组预后最差，66%存在TP53突变，富集于Hoshida S1/S2和Boyault G1-G3等侵袭性亚型。对应的ICGC队列中，EpiG4-L亚组呈现相似特征。

特别值得注意的是EpiG5-T和EpiG1-L亚组，它们表现出：

1. 高频CTNNB1突变（37%）
2. 显著的Wnt/β-catenin通路激活（MBGS评分升高）
3. 免疫排斥特征（CCL4/CCL5等趋化因子低表达）
4. 抗原呈递相关基因（B2M、HLA-B/C）的表观遗传沉默

免疫治疗耐药的表观遗传机制

分析17例接受PD-1抑制剂治疗患者的活检样本，发现13个EpiGs（如NSD2、PRMT5）在无应答者中特异性上调。这些基因与免疫相关基因表达呈显著负相关（R < -0.25），提示其可能通过以下机制介导免疫逃逸：

• 抑制干扰素-γ信号通路（如STAT1-GSDME轴）
• 阻碍CD8⁺
  T细胞浸润
• 下调MHC I类分子表达

潜在治疗靶点与转化价值

研究特别强调了13个在Wnt激活亚型中共同上调的EpiGs（如SMYD2、KDM3A），其中多个已被证实可调控β-catenin活性：

• SMYD2通过β-catenin第133位赖氨酸甲基化促进其核转位
• PRMT5通过对称性二甲基化抑制β-catenin降解
• KDM3A通过H3K9去甲基化激活Wnt靶基因

这些发现为开发针对"冷肿瘤"的联合治疗方案提供了新思路：使用表观遗传药物（如EZH2抑制剂他泽司他）逆转免疫抑制微环境，可能增强ICI疗效。目前，针对NSD2（CC-90009）和PRMT5（GSK3326595）的小分子抑制剂已进入血液肿瘤临床试验，本研究为其拓展至HCC治疗提供了理论依据。

该研究首次系统绘制了HCC表观遗传调控网络的动态演变图谱，将发育生物学特征与临床预后、治疗反应有机结合，为肝癌精准分型和靶向治疗开辟了新途径。