补体抑制快速阻断视神经脊髓炎谱系病变进展并促进髓鞘再生：机制与治疗突破

这篇研究通过小鼠小脑外植体模型，首次系统比较了补体C5抑制剂依库珠单抗（Eculizumab）与免疫吸附（IA）治疗对水通道蛋白-4抗体（AQP4-IgG）介导的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）急性损伤的干预效果。研究发现，补体抑制能即时阻断补体依赖性细胞毒性（CDC），显著减少星形胶质细胞破坏（Sox9+ 细胞保留率提高3倍），加速少突胶质细胞（PLP-eGFP+ ）再生，并提升髓鞘修复精准度（异常髓鞘减少20-32%），其效果优于单纯抗体清除疗法，为NMOSD急性期治疗提供了新策略。

　　

补体抑制在NMOSD急性损伤中的双重保护机制

引言
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）作为一种以水通道蛋白-4抗体（AQP4-IgG）为标志的中枢神经系统自身免疫病，90%患者血清中可检测到该抗体。AQP4-IgG通过激活补体级联反应（CDC）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），导致星形胶质细胞足突破坏，进而引发继发性少突胶质细胞死亡和脱髓鞘。当前临床主要采用血浆置换（PLEX）和免疫吸附（IA）清除致病抗体，但补体蛋白的快速重建可能限制疗效。

方法创新
研究团队建立了一种创新性小鼠小脑外植体模型，通过精确控制时间节点模拟NMOSD急性损伤：先用重组AQP4抗体（rAb#53）和10%人补体（HC）诱导4小时损伤，随后分别施加补体C5抑制剂依库珠单抗（25 μg/ml）、模拟IA的抗体清除或完全培养基更换（ΔMedia）。通过免疫荧光定量分析星形胶质细胞标志物（GFAP/AQP4/Sox9）、少突胶质细胞标记（PLP-eGFP/GSTpi）及髓鞘蛋白（MBP）的动态变化。

关键发现

1. 即时阻断病变扩展
   补体抑制组在干预后24小时内即完全终止CDC进程，星形胶质细胞密度（Sox9⁺
   3710±544 cells/mm²
   ）接近对照组，而IA组仍存在持续性低水平损伤（1458±373 cells/mm²
   ）。组织损失面积测定显示，补体抑制使病变范围缩小40%（22.7% vs 35.1%）。

2. 三维保护效应

• 星形胶质细胞：补体抑制显著保留AQP4膜定位，GFAP纤维结构紊乱减少
• 少突胶质细胞：7天恢复期后，补体抑制组的成熟少突胶质细胞（PLP-eGFP⁺
  ）数量增加34%，且61%的细胞处于活跃髓鞘化状态（GSTpi⁺
  ）
• 轴突-髓鞘单元：NFH⁺
  轴突区域扩大17.9%，异常髓鞘沉积减少50%，显著优于IA组

1. 髓鞘修复质量提升
   通过CellProfiler量化发现，补体抑制组的髓鞘-轴突匹配精度提高15%，且随时间推移异常髓鞘比例持续下降（7天内减少32%），提示补体片段可能通过调节小胶质细胞吞噬功能优化再生微环境。

临床转化价值
该研究首次在离体模型中证实，相较于传统抗体清除疗法，靶向补体终末通路（特别是C5）不仅能阻断急性损伤，还可创造更有利的再生条件。近期临床个案报道也支持这一发现：对激素和PLEX无反应的NMOSD急性发作患者，使用依库珠单抗后神经功能显著改善。

局限与展望
当前模型未纳入外周免疫细胞（如中性粒细胞）的贡献，且缺乏对ADCC途径的评估。未来需在活体动物模型中验证补体抑制对混合损伤模式的调控作用。值得注意的是，补体抑制组与"理想化血浆置换"（ΔMedia）效果相当，提示临床中联合治疗可能更具优势。

结论
这项研究为NMOSD急性期治疗提供了新范式：补体抑制剂通过"即时制动+再生助推"的双重机制，较单纯抗体清除能更有效地保存神经基质并促进功能性修复，为改善患者长期预后带来希望。