丙戊酸对癫痫模型大鼠新生儿脑及脉络丛紧密连接基因表达与亲水性标记物通透性的调控机制研究

这篇研究通过比较遗传性失神癫痫大鼠(GAERS)与SD大鼠的血脑屏障(BBB)和血脑脊液屏障(BCSFB)功能，揭示了丙戊酸(VPA)对亲水性标记物(70 kDa葡聚糖和342 Da蔗糖)通透性的调控作用。研究发现GAERS在出生后特定发育阶段(新生儿至13周龄)表现出异常的70 kDa葡聚糖脑分布空间升高现象，而VPA暴露可通过改变皮层和脉络丛中紧密连接相关基因(如CLDN1、MAGI3等)的表达，使屏障表型趋向正常化。该研究为理解癫痫与脑屏障发育的关联提供了新视角。

　　

血脑屏障完整性评估与亲水性标记物通透性
研究采用遗传性失神癫痫大鼠(GAERS)和SD大鼠模型，通过静脉注射放射性标记的70 kDa葡聚糖和342 Da蔗糖，测定5分钟后脑/血浆和脑脊液(CSF)/血浆浓度比。结果显示GAERS在出生后至13周龄期间，70 kDa葡聚糖的脑分布空间显著升高（皮层达10.3±4.9%），而蔗糖通透性无显著差异，提示屏障结构完整但功能表型异常。

紧密连接基因表达的跨品系比较
RNA测序分析显示，GAERS与SD大鼠在皮层和脉络丛中大多数紧密连接相关基因（如claudins 1-3、5、9-12和19）表达相似。但GAERS皮层中tricellulin(MARVELD2)和ESAM表达下调，脉络丛中MAGI3表达上调。这些差异可能与观察到的葡聚糖通透性改变相关，但未影响对小分子物质的屏障功能。

丙戊酸暴露的调控效应
长期（8周） postnatal VPA暴露（20 g/kg饲料）使GAERS的葡聚糖脑分布空间降至SD大鼠水平（皮层2.4±0.7%）。胎儿期VPA暴露同样显著降低P4至10周龄GAERS的葡聚糖通透性。转录组分析发现，VPA暴露后脉络丛中18个紧密连接相关基因表达改变，包括claudin家族(CLDN1、3、5、11、12)下调，以及afadin(AFDN)、MAGI1等胞质斑块蛋白上调。

潜在机制与临床意义
三向比较分析（GAERS、VPA处理GAERS、SD大鼠）发现，VPA可能通过调控内质网蛋白输出相关基因（如AGFG1、COPS2）影响跨细胞转运。该研究首次揭示GAERS脑屏障存在发育阶段依赖性的特殊表型，而VPA可能通过作用于血管形成早期阶段实现表型重塑。这些发现为理解癫痫发生与神经血管发育的共调控机制提供了新思路。

研究局限与展望
未进行癫痫发作监测是主要局限，未来需结合长期电生理记录验证屏障表型与癫痫活动的关联。此外，单细胞测序可更精准定位基因表达变化的具体细胞类型。这些发现为开发靶向脑屏障的新型抗癫痫策略奠定了理论基础。