综述：纳米酶在神经病理性疼痛中的治疗策略：跨越氧化应激、线粒体修复和神经免疫调节的靶向治疗

这篇综述系统阐述了纳米酶（nanozymes）在神经病理性疼痛（NP）治疗中的突破性进展。通过模拟超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等多重酶活性，纳米酶可精准清除活性氧（ROS）、修复线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction），并调控NF-κB/MAPK信号通路。其靶向递送系统（如甘露糖受体介导的内吞）能穿透血脊髓屏障（BSCB），为传统治疗无效的慢性疼痛提供新策略。

　　

引言

神经病理性疼痛（NP）作为最棘手的神经系统疾病之一，其发病机制涉及氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症的复杂交互作用。传统治疗仅能缓解症状，而纳米酶技术通过模拟天然酶（如SOD、CAT）的催化活性，为根治NP提供了新思路。这类纳米材料不仅能高效清除ROS，还能靶向修复受损的线粒体，并调控TNF-α/NF-κB/NEAT1等关键通路，从源头阻断疼痛信号的传导。

发病机制解析

氧化应激的核心作用
NP中ROS的过量产生会破坏氧化还原平衡，激活PLC-γ/Src/Ras/ERK和ASK1/JNK/p38两条主要信号通路。前者通过p22phox进一步增加ROS生成，后者直接促进炎症因子释放。这种恶性循环导致神经元超兴奋性，加剧疼痛敏感化。例如在坐骨神经结扎（SNI）模型中，ROS通过修饰TRPV1和电压门控钠通道（Na_V
），降低其激活阈值。

线粒体功能障碍的连锁反应
线粒体过度分裂（Drp1介导）会引发电子传递链（ETC）异常，导致ATP合成减少和钙稳态失衡。释放的线粒体DNA和细胞色素c通过TLR9/RAGE受体激活NLRP3炎症小体，促使IL-1β成熟。这一过程在慢性压迫性损伤（CCI）模型中尤为显著，形成"线粒体损伤-炎症-疼痛"的正反馈循环。

神经炎症的推波助澜
小胶质细胞M1型极化（CD86⁺
/iNOS⁺
）和星形胶质细胞活化（GFAP⁺
）是NP的典型特征。它们分泌的TNF-α和IL-6不仅破坏血脊髓屏障（BSCB）紧密连接蛋白（如claudins），还通过降低谷氨酸转运体GLT-1表达引发兴奋性毒性。最新研究发现，肠道菌群紊乱可通过"肠-脑轴"加重这种神经炎症。

纳米酶的治疗突破

结构决定功能
纳米酶的催化活性与其尺寸、表面化学和氧化态密切相关：

• 介孔聚多巴胺纳米颗粒（MPDA-NPs）具有SOD/CAT双活性，其多孔结构可负载吗啡并缓释
• 铈锆纳米酶（7CZ）中Ce³⁺
  /Ce⁴⁺
  比例决定其ROS清除效率
• 锰氧化物纳米酶（MnO₂
  NPs）通过Mn²⁺
  /Mn³⁺
  /Mn⁴⁺
  多价态转换实现广谱抗氧化

3+
/Ce⁴⁺
、Fe²⁺
/Fe³⁺
等）通过SOD/CAT/POD样活性清除ROS，表面修饰（如甘露糖、TPP）实现靶向递送'>

靶向递送策略

• 溶酶体途径：SOD-Fe₃
  O₄
  @ZIF-8在酸性环境中释放活性成分
• 受体介导：甘露糖修饰的mSPIONs通过CD206受体靶向巨噬细胞
• 细胞器定位：TPP-Au-Ru借助线粒体膜电位富集，ER-Ru MOF通过p-DBSN锚定内质网

临床转化前景

目前已有9种纳米酶在NP动物模型中验证效果：

• mSPIONs使化疗诱导的周围神经病变（CIPNP）机械痛阈提高60%
• Mito-Ru MOF通过抑制NEAT1使颞下颌关节疼痛模型炎症因子降低70%
• 铈氧化物纳米颗粒（CONPs）将巨噬细胞M1/M2比例从4:1逆转至1:3

尽管面临血脑屏障穿透效率（<30%纳米颗粒能进入CNS）和长期安全性等挑战，但部分纳米酶（如SPIONs）已获FDA批准用于其他适应症，为NP治疗提供了快速转化通道。未来研究需聚焦刺激响应型设计（如H₂
O₂
激活），并结合蛋白质组学等组学技术优化靶向性。

结语

纳米酶通过"一石三鸟"的作用机制——同时解决氧化应激、线粒体损伤和神经炎症三大难题，正在改写NP治疗范式。随着递送系统的精进和临床数据的积累，这类"智能酶"有望成为慢性疼痛管理的游戏规则改变者。