Rasmussen脑炎中T细胞动态演变：从扩增到耗竭的神经免疫学机制解析

本研究针对Rasmussen脑炎(RE)这一罕见难治性儿童神经系统疾病，通过定量多重荧光成像技术揭示了CD103+ 和CD69+ 组织驻留记忆T细胞(TRM)在疾病不同阶段的动态变化。研究发现TRM在脑实质中的局部分化特征及其通过颗粒酶B(GrB)介导神经元损伤的机制，首次证实γδ T细胞在RE病理过程中的重要作用，并发现PD-1/LAG-3免疫检查点分子的差异性表达规律，为理解神经炎症性疾病中T细胞介导的神经损伤提供了新视角。

　　

在儿童神经系统疾病中，Rasmussen脑炎(RE)堪称最神秘的"独行侠"——这种慢性单侧癫痫疾病专攻大脑半球，却让医生们对其作案手法困惑多年。就像一场精心策划的神经破坏行动，患者大脑中T淋巴细胞的神秘渗透引发连锁反应：微胶质细胞激活、星形胶质细胞增生、皮层退化。更令人费解的是，同一个患者大脑内竟能同时存在从轻微炎症到严重萎缩的不同病理阶段，这种"时空错乱"的特征反而为科学家们提供了绝佳的研究窗口。

奥地利科学基金支持的研究团队在《Journal of Neuroinflammation》发表的重要研究中，利用这些天然"时间胶囊"，首次完整描绘了RE病程中T细胞从"入侵者"到"常驻客"再到"精疲力竭"的全生命周期。研究发现不仅证实了CD8⁺
T细胞通过颗粒酶B(GrB)实施神经元刺杀的经典假设，更意外捕获了γδ T细胞这个"非主流杀手"的犯罪证据，还发现了PD-1这个"刹车系统"在慢性炎症中的特殊作用规律。

研究团队采用三大关键技术：1）对42例RE患者的414个石蜡包埋组织块进行精准病理分期；2）创新性应用定量多重荧光成像技术（Akoya Fluorescent Multiplex kit）分析CD103⁺
/CD69⁺
TRM的空间分布；3）通过QuPath软件进行半自动细胞定量，结合机器学习分类器精准识别共表达标记物细胞。特别值得注意的是，研究包含同一患者间隔3年的两次手术样本，为纵向研究提供难得素材。

【TRM在病变不同阶段的特征】研究揭示TRM在脑实质中的"占地盘"行为远超血管周围空间（47.76% vs 9.25%），暗示其分化可能发生在抗原识别后。更惊人的是，80.7%的GrB⁺
CD3⁺
T细胞穿着CD103⁺
的"制服"，这些细胞常与神经元"贴身接触"，坐实了TRM的神经元杀伤罪行。随着病变升级，TRM比例从1期的28.11%飙升至3-4期的48.89%，但这种积累更像是受局部环境指使而非病程长短左右。

【免疫检查点分子的调控之谜】PD-1这个"疲惫标记"在病变晚期显著增加（3-4期达33.1%），与CD103表达正相关，仿佛T细胞在长期作战后自己踩下刹车。而它的搭档LAG-3却我行我素，不按阶段变化，提示两者可能各管一摊——PD-1管抗原应答，LAG-3管固有免疫调节。

【γδ T细胞的意外角色】这个"非主流"T细胞亚群竟占所有T细胞的18.75%，在疾病早期尤其活跃。它们不仅会"变身"TRM（71.51%表达CD103），还携带GrB⁺
武器攻击神经元。更特别的是，γδ T细胞不需要MHC（主要组织相容性复合体）这个"身份证识别系统"，能直接响应HMGB1（高迁移率族蛋白B1）等危险信号，可能是扩大炎症的"帮凶"。

这项研究如同解开RE病理过程的"三重密码"：首先，证实CD8⁺
T细胞通过MHC I类限制性途径识别神经元抗原，启动神经损伤程序；其次，揭示TRM作为"常驻警卫"长期潜伏于脑实质和脑膜，随时可能被抗原重新激活；最后，曝光γδ T细胞这个"非传统杀手"通过非MHC途径扩大战局。特别值得注意的是，PD-1的阶段性表达特征为免疫治疗提供新思路——或许在疾病特定阶段解除这个"刹车"能更精准调控炎症。

该研究不仅为理解RE提供全新框架，更为其他CD8⁺
T细胞介导的神经系统疾病（如副肿瘤性脑炎、GAD脑炎）带来启示。关于γδ T细胞的发现尤其珍贵，因其相对保守的TCR（T细胞受体） repertoire可能成为治疗靶点。就像研究者Jan Bauer指出："这些细胞可能在RE发病初期充当炎症反应的'加速器'，针对它们的干预或能改变疾病进程。"这项发表于《Journal of Neuroinflammation》的研究，无疑为攻克这类"神秘"的神经免疫疾病点亮了新的路标。