利用锆-89标记APOMAB?体内检测免疫介导的肿瘤细胞死亡：肿瘤免疫治疗响应监测新策略

本研究针对抗癌免疫疗法响应异质性的临床挑战，开发了基于锆-89标记的APOMAB?单抗（靶向凋亡后坏死肿瘤细胞中暴露的La/SSB蛋白）的免疫PET成像技术。通过四种临床前模型和转移性黑色素瘤患者的验证，首次证实该技术可在治疗数日内检测CAR-T细胞疗法、免疫检查点抑制剂（ICI）及内源性T细胞介导的肿瘤清除，为免疫治疗早期响应评估提供了直接、非侵入性的生物标志物。

　　

肿瘤免疫治疗的疗效监测困境与突破
当前免疫治疗虽在部分癌症中取得突破，但响应率差异大且传统影像评估滞后。免疫相关假性进展现象更增加了疗效判断的复杂性。如何实现早期、精准的疗效监测成为临床迫切需求。澳大利亚转化肿瘤学实验室团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，创新性地将放射性标记抗体与免疫PET技术结合，为这一难题提供了解决方案。

关键技术方法
研究采用锆-89标记的APOMAB?单抗（靶向凋亡细胞中暴露的La/SSB蛋白），通过流式细胞术验证其与CAR-T杀伤的肿瘤细胞结合特性，建立四种动物模型（LAN-1神经母细胞瘤、EMT6乳腺癌、EL4淋巴瘤和MC38结肠癌）和1例转移性黑色素瘤患者的纵向PET成像。实验设计包括：CAR-T细胞体外共培养、CRISPR/Cas9诱导的肿瘤自发清除模型、PD-1抗体联合化疗方案，以及临床患者ICI治疗后的89Zr-APOMAB PET/CT扫描。

研究结果

CAR-T细胞介导的GD2阳性肿瘤细胞死亡可被APOMAB检测
• 流式分析显示GD2-CAR-T细胞以剂量依赖性方式诱导LAN-1细胞死亡，APOMAB结合强度与BH3模拟药物相当但低于顺铂（DNA损伤剂）
• 动物实验证实89Zr-APOMAB在CAR-T治疗组肿瘤摄取显著高于对照组（12.2±1.7% ID/g vs 6.0±0.6%），与肿瘤缩小同步

APOMAB免疫PET检测内源性T细胞介导的肿瘤清除
• EMT6-Cas9模型显示肿瘤自发消退伴随CD3⁺
T细胞浸润（第11天达7.4% vs 对照1.3%）
• 第14天APOMAB⁺
细胞比例显著增加（24.3% vs 1.5%），证实T细胞杀伤后延迟性靶点暴露

化疗联合PD-1阻断的协同效应监测
• EL4模型中，环磷酰胺+依托泊苷联合抗PD-1使89Zr-APOMAB摄取峰值提升40%（33.1% vs 23.6% ID/g）
• 50%小鼠获得长期生存并建立免疫记忆

PD-1单药治疗的异质性响应
• MC38模型显示4/5小鼠出现肿瘤生长延迟，89Zr-APOMAB摄取与响应程度正相关
• 非响应小鼠摄取量显著低于响应组（9.5% vs 12.0% ID/g）

临床转化验证
• 黑色素瘤患者接受ipilimumab+nivolumab后，FDG阳性肺转移灶缩小同时89Zr-APOMAB摄取升高
• 不同病灶摄取异质性预示后续腹膜进展的疾病演变

结论与意义
该研究首次系统证实APOMAB可检测多种免疫效应机制（CAR-T、ICI、内源性T细胞）介导的肿瘤死亡。其核心优势在于：

1. 早期动态监测：传统影像需2个月评估，而89Zr-APOMAB在治疗数日内即可捕获响应信号
2. 死亡特异性：区别于FDG-PET的代谢活性检测，直接靶向凋亡后坏死细胞的La/SSB抗原
3. 临床兼容性：已完成20例I期试验（ACTRN12620000622909），无需改造治疗药物

局限性包括89Zr半衰期（3.3天）与抗体长循环时间的匹配问题，以及小分子探针开发的必要性。未来方向应扩大临床验证队列，特别是ICI和CAR-T治疗的标准人群。这项技术为免疫治疗精准医学提供了革命性的监测工具，有望优化"治疗-评估"决策闭环。