综述：揭秘cGAS-STING通路：在肿瘤免疫微环境中的精准调控

《Molecular Cancer》：Demystifying the cGAS-STING pathway: precision regulation in the tumor immune microenvironment

这篇综述深入探讨了cGAS（环GMP-AMP合成酶）-STING（干扰素基因刺激因子）通路在肿瘤免疫微环境（TIME）中的双重调控作用。文章系统阐述了该通路通过识别胞质DNA（如放疗/化疗导致的核DNA泄漏）激活先天免疫，产生I型干扰素（IFN-I）重塑TIME的机制，同时揭示了其在晚期肿瘤中促进免疫逃逸的"双刃剑"特性。作者重点分析了该通路在树突状细胞（DCs）、T细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫细胞中的差异化调控，并综述了靶向该通路的激动剂开发（如CDNs衍生物、DMXAA）与联合治疗策略（如PD-1抑制剂、CAR-T疗法）的临床转化前景。

　　

cGAS-STING通路：肿瘤免疫的分子开关

作为细胞质DNA的免疫哨兵，cGAS-STING通路通过识别异常定位的双链DNA（dsDNA），在先天免疫应答和肿瘤免疫监视中发挥核心作用。当基因组不稳定或线粒体应激导致DNA泄漏至胞质时，cGAS被激活并催化合成第二信使cGAMP，进而触发STING依赖的信号级联反应。这一过程最终诱导IFN-I和促炎因子的产生，重塑肿瘤免疫微环境（TIME）的生态特征。

动态调控网络：免疫细胞的交响乐章

在TIME这个由肿瘤细胞、内皮细胞和多种免疫细胞组成的复杂生态系统中，cGAS-STING通路通过调控不同免疫细胞亚群的功能状态，演绎着抗肿瘤免疫的"交响乐"。

树突状细胞（DCs）的抗原呈递革命
传统1型树突细胞（cDC1）是启动CD8⁺
T细胞活化的关键角色。研究表明，纳米颗粒STING激动剂PolySTING能特异性激活cDC1中的STING-IFN-I信号轴，显著增强其交叉呈递能力。而STING激动剂ADU-S100与TIM-3阻断剂的联用，则通过上调MHC-II和共刺激分子CD80/CD86的表达，促进cDC2的成熟和CD4⁺
T细胞活化。

T细胞亚群的精准调控艺术
在CD8⁺
T细胞中，cGAS-STING激活通过诱导TCF1表达维持干细胞样特性，同时通过抑制Akt通路驱动细胞毒性效应。CD4⁺
T细胞则通过STING-IFN-β轴与cDC1建立双向对话，形成从先天免疫到适应性免疫的级联放大效应。值得注意的是，γδ T细胞的功能状态受到cGAS-STING通路的精确调控——早期肿瘤中cGAMP通过磷酸化Eomes促进IFN-γ产生，而晚期肿瘤中TGF-β则通过表观遗传机制抑制STING表达。

巨噬细胞的极化平衡术
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M1/M2极化状态直接影响抗肿瘤免疫效果。在肝癌中，cGAS-STING激活通过STING-IRF3-STAT1轴驱动M1极化，但同时也会诱导PD-L1表达形成免疫抑制。而在非小细胞肺癌模型中，STING激动剂DMXAA能将骨髓来源的M2巨噬细胞重编程为M1表型，实现肿瘤血管特异性破坏。

临床转化：从实验室到病床的征程

激动剂开发的三大方向

1. 靶向cGAS：锰离子（Mn²⁺
   ）作为cGAS强力激活剂，能增强CD8⁺
   T细胞和NK细胞功能；而核酸纳米颗粒NanoISD则通过内体逃逸技术实现干扰素刺激DNA（ISD）的胞质递送。
2. 靶向cGAMP：ENPP1抑制剂如RBS-2418通过阻止cGAMP降解来增强STING信号，目前已进入II期临床试验。
3. 靶向STING：包括天然CDNs衍生物（如ADU-S100）、黄酮类化合物DMXAA及其类似物，以及新型小分子激动剂ABZIs。值得注意的是，口服STING激动剂MSA-2能响应肿瘤酸性微环境，展现出良好的组织特异性。

联合治疗的协同效应

• 与传统疗法联用：放疗联合cGAMP纳米颗粒能通过IFN信号增强抗原呈递细胞功能，抑制肺部转移。
• 与免疫检查点抑制剂联用：STING激活上调CXCL9/10等Th1趋化因子，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，为PD-1/CTLA-4抑制剂创造作用条件。
• 与CAR-T疗法联用：STING激动剂通过诱导CXCL9/10分泌，招募CXCR3⁺
  CAR-T细胞至肿瘤部位，逆转免疫抑制微环境。

通路悖论：免疫哨兵的"背叛"

尽管cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫中潜力巨大，但在染色体不稳定（CIN）肿瘤中，该通路的持续激活反而会促进转移。研究发现CIN驱动的慢性STING激活通过非经典NF-κB通路抑制抗肿瘤免疫，这为STING棕榈酰化抑制剂的应用提供了理论依据。此外，全身性STING激活可能引发细胞因子风暴样反应，而T细胞中高表达的STING使其更易发生激动剂诱导的凋亡，这些挑战推动着组织靶向型调节剂的研发。

未来展望：精准免疫调控的新纪元

理解cGAS-STING通路在时空动态平衡中的调控机制，是突破当前免疫治疗瓶颈的关键。整合系统生物学和合成免疫学方法，开发pH响应型纳米颗粒或工程化间充质干细胞（MSCs）等递送系统，将为实现该通路的精准调控开辟新途径。多组学指导的组合策略（如STING激动剂联合表观药物或代谢调节剂）有望克服肿瘤微环境的异质性，开启癌症免疫治疗的新篇章。