PELI2通过MAPK信号通路抑制结直肠癌发展的机制研究

本研究揭示了E3泛素连接酶PELI2在结直肠癌(CRC)中的抑癌作用。研究人员通过临床样本分析、体外细胞实验和体内移植瘤模型，证实PELI2低表达与CRC患者不良预后相关，其过表达可通过抑制MAPK信号通路（特别是ERK/MEK磷酸化）和上皮-间质转化(EMT)进程，显著抑制CRC细胞增殖、迁移和抗凋亡能力。该发现为CRC靶向治疗提供了新的分子靶点，具有重要临床转化价值。

　　

结直肠癌(CRC)作为全球第三大高发恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战——约20%患者在初诊时已发生肝肺转移，转移性患者5年生存率仅14%。尽管手术、化疗和靶向治疗不断进步，但术后高复发率和有限的治疗靶点仍是临床痛点。在这一背景下，郑州大学第一附属医院的研究团队将目光投向了E3泛素连接酶家族成员PELI2，这项发表于《Molecular Medicine》的研究首次系统揭示了PELI2通过MAPK/ERK通路抑制CRC发展的分子机制。

研究团队运用了三大关键技术：①基于GSE112565等三个公共数据库的生物信息学分析筛选差异表达基因；②构建shRNA敲降和过表达稳转细胞系（HCT116/SW480）进行功能验证；③裸鼠皮下移植瘤模型（n=6）评估体内抑瘤效果。

PELI2在CRC中的表达特征
通过TCGA和GEO数据集分析发现，PELI2在CRC组织中显著低表达（p<0.001），且低表达患者总生存期更短（p<0.05）。临床样本验证显示，原发灶PELI2 mRNA水平仅为正常组织的0.3倍，肝转移灶进一步降至0.15倍。免疫组化证实PELI2蛋白在癌组织中呈梯度递减趋势。

体外功能实验揭示抑癌机制
在HCT116（低内源PELI2）和SW480（高内源PELI2）细胞中，shRNA敲降使细胞增殖率提升2.1倍（p<0.01），迁移能力增强3.4倍（p<0.001），同时抗凋亡蛋白BCL2上调而促凋亡蛋白BAX下调。过表达实验则呈现相反趋势：oePELI2组细胞周期阻滞于G1期（Cyclin D1下调40%），EMT标志物E-cadherin回升而N-cadherin降低。

体内实验验证治疗潜力
裸鼠移植瘤模型显示，oePELI2组肿瘤体积较对照组减少58%（p<0.001），重量减轻63%（p<0.01）。免疫组化显示Ki-67阳性细胞减少72%，同时瘤内BCL2/MMP9表达显著抑制，与体外结果一致。

MAPK通路的核心调控作用
RNA-seq分析发现PELI2敲降导致782个差异基因（304上/478下），GO富集显示MAPK通路激活最为显著（p<0.001）。Western blot证实shPELI2使p-ERK和p-MEK水平分别升高3.2倍和2.8倍，而oePELI2可逆转这一现象。

这项研究不仅首次确立了PELI2作为CRC抑癌基因的地位，更揭示了其通过负调控MAPK/ERK通路抑制EMT进程的新机制。特别值得注意的是，研究者发现PELI2启动子甲基化可能与其表达沉默相关，这为开发表观遗传治疗策略提供了线索。尽管PELI2在其他癌症中呈现促瘤作用（如通过VEGFC促进胃癌转移），但在CRC中表现出的组织特异性抑癌功能，凸显了"同基因不同癌"的复杂调控网络。未来研究可进一步探索PELI2特异性底物的鉴定及其与现有靶向药物的联合治疗潜力，为改善CRC患者预后开辟新的途径。