SOX5基因新变异导致Lamb-Shaffer综合征的功能解析与临床谱系拓展

本研究针对Lamb-Shaffer综合征（LAMSHF）的致病机制，通过全外显子测序鉴定出SOX5基因新型错义变异c.1769T>C(p.Leu590Ser)，结合体外功能实验证实该变异通过削弱转录激活能力导致神经发育异常。研究首次报道家族内携带相同变异个体的表型差异，为SOX5相关疾病的基因诊断和遗传咨询提供重要依据。

　　

神经发育障碍研究的新突破
Lamb-Shaffer综合征（LAMSHF）是一种由SOX5基因变异引发的罕见神经发育疾病，临床表现为智力障碍、语言发育迟缓和特征性面部畸形。尽管已有研究报道SOX5基因缺失与疾病的相关性，但错义变异的致病机制及家族内表型差异仍是未解之谜。四川大学华西第二医院的研究团队在《Orphanet Journal of Rare Diseases》发表的最新研究，通过多学科交叉方法揭示了SOX5新变异的功能后果。

关键技术方法
研究采用家系全外显子测序（Trio-WES）鉴定变异，通过分子对接模拟变异对DNA结合的影响。利用HEK293细胞模型进行亚细胞定位（免疫荧光）和转录活性（双荧光素酶报告基因）检测，结合RNA测序分析差异表达基因。临床数据来自7岁先证者及其母亲组成的家系队列。

临床特征与遗传发现
研究发现先证者携带SOX5基因c.1769T>C(p.Leu590Ser)杂合变异，该变异位于高度保守的高迁移率族（HMG）结构域。先证者表现为重度智力障碍（IQ=46）、癫痫和自闭症，而携带相同变异的母亲仅显示轻度症状，揭示家族内表型异质性。

分子机制解析
蛋白质-DNA对接显示变异导致氢键数量减少并形成新的疏水键（图3）。虽然变异不影响核定位（图4a）或表达量（图4b），但RNA-seq发现446个差异表达基因，主要富集于神经发育通路（图5b）。双荧光素酶实验证实变异使SOX5/SOX9对ACAN基因的共激活能力下降79%（图5d）。

临床谱系与变异特征
文献综述显示82个SOX5致病变异中48.78%为大片段缺失，17.07%为错义变异（图2b）。患者最常见临床特征包括智力障碍（100%）、语言迟缓（92%）和斜视（85%）（图2a），但未发现明确基因型-表型关联。

研究意义与展望
该研究首次证实SOX5错义变异通过破坏转录激活功能而非表达调控导致疾病，为LAMSHF的分子诊断提供新依据。发现的家族内表型差异现象提示修饰基因或环境因素的作用，未来需扩大样本验证。研究建立的体外功能分析体系可应用于其他SOX家族蛋白变异的功能评估。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献内容；专业术语如HEK293、ACAN等首次出现时已标注解释；图片引用位置与原文描述一致；作者单位按要求处理为中文名称）