四代遗传性纤维蛋白原缺陷症家系中FGB基因新发无义突变(c.1299G>A)的致病机制研究

本研究针对一个中国四代遗传性纤维蛋白原缺陷症(CFD)家系，通过全外显子测序(WES)和Sanger测序技术，首次揭示了FGB基因c.1299G>A(p.Trp433*)无义突变的致病性。该突变导致β链C端结构域截断，可能通过无义介导的mRNA降解(NMD)机制引发低纤维蛋白原血症，为CFD的基因诊断和遗传咨询提供了新依据。

　　

研究背景与意义
纤维蛋白原(Fibrinogen)作为凝血系统的核心蛋白，由FGA、FGB和FGG三个基因编码。当这些基因发生突变时，会导致遗传性纤维蛋白原缺陷症(CFD)，临床表现为出血倾向或血栓形成。尽管已有200余种FGB基因突变被报道，但c.1299G>A(p.Trp433*)突变仅在个别病例中发现，其跨代遗传特征和分子机制尚未明确。厦门大学附属中山医院的研究团队通过对一个罕见四代CFD家系的深入分析，揭示了这一突变与疾病表型的关联。

关键技术方法
研究采用全外显子测序(WES)筛查先证者基因变异，Sanger测序验证家系成员突变携带情况；通过凝血功能检测（包括PT、APTT、TT和FIB水平测定）评估表型；利用MutationTaster等生物信息学工具预测突变致病性。样本来源于中国四代家系（含5名患者和3名健康成员）。

研究结果

1. 临床表型分析
   先证者(IV:2)纤维蛋白原(FIB)水平为0.85 g/L（正常值1.93-4.19 g/L），其父(III:2)和姐姐(IV:1)分别降至1.12 g/L和0.89 g/L，呈现逐代加重趋势。凝血指标显示PT、TT延长，但无自发性出血。

2. 基因突变鉴定
   WES发现FGB基因第8外显子c.1299G>A突变，导致色氨酸密码子(TGG)提前终止(TGA)。Sanger测序证实该突变存在于四代家系成员中，包括先证者、父亲、祖父和曾祖母。

3. 致病机制探讨
   突变导致β链丢失59个氨基酸（占全长10%），生物信息学预测触发NMD途径。与Yan等报道的CHO细胞实验不同，本研究强调该突变可能通过转录后调控导致低纤维蛋白原血症。

结论与意义
本研究首次系统报道了FGB c.1299G>A突变在四代家系中的遗传模式，证实其与CFD的明确关联。根据ACMG指南，该突变被归类为"可能致病性"（PS3+PM2+PP4）。成果拓展了FGB基因突变谱，为CFD的早期诊断和遗传咨询提供了重要依据，尤其对无症状携带者的筛查具有临床指导价值。论文发表于《Thrombosis Journal》，为罕见凝血疾病的分子机制研究提供了新视角。