综述：二茂铁光敏剂的研究进展：癌症药物化学中的新途径

这篇综述系统阐述了二茂铁（ferrocene）作为光敏剂（PS）在光动力疗法（PDT）中的最新进展，重点探讨了其独特氧化还原活性、结构可调性及在癌症治疗中的机制（如ROS生成、Fenton反应），为开发靶向性强、低毒性的新型PDT药物提供了分子设计策略。

　　

光动力疗法与二茂铁的崛起

光动力疗法（PDT）是一种利用光激活光敏剂（PS）产生活性氧（ROS）的精准治疗手段，已应用于癌症和微生物感染领域。与传统化疗相比，PDT通过双重选择性（光敏剂富集+局部光照）显著降低系统毒性。然而，现有光敏剂如卟啉衍生物存在皮肤光敏性等问题，亟需开发新型分子支架。

二茂铁（ferrocene）因其独特的夹心结构、氧化还原活性和脂溶性，成为理想的药物设计模块。临床阶段药物如ferrocifen（抗癌）和ferroquine（抗疟）已验证其治疗潜力。在PDT领域，二茂铁的光敏性源于其Fe(II)/Fe(III)氧化循环，可触发Fenton反应生成羟基自由基（·OH），同时通过金属-配体电荷转移（MLCT）吸收可见光，实现协同抗肿瘤效应。

二茂铁-三联吡啶金属配合物的设计策略

研究者通过将4'-二茂铁基-2,2':6',2''-三联吡啶（Fc-tpy）配体与不同金属中心配位，构建了一系列高效光敏剂：

钒(IV)氧配合物
以[VO(Fc-tpy)(acac)]⁺
为例，其585 nm处的MLCT吸收使其在红光下激活，通过光氧化二茂铁产生·OH，对HeLa细胞的IC₅₀
达5.4 μM（较苯基类似物活性提升3倍）。

铜(II)配合物
[Cu(Fc-tpy)(dppz)]²⁺
通过dppz配体插入DNA双链，光照下（568 nm）引发DNA断裂，光毒性IC₅₀
为3.7 μM，但存在一定暗毒性（10 μM）。

铼(I)三羰基体系
[Re(Fc-tpy)(CO)₃
Cl]在540 nm处有宽吸收带，红光（600–720 nm）激活时仍保持活性（IC₅₀
=5.4 μM），光毒性指数（PI）>33，通过I型（NADH氧化）和II型（¹
O₂
）通路协同杀伤细胞。

铂(II)配合物的突破
[Pt(Fc-tpy)Cl]⁺
通过光诱导二茂铁氧化为铁鎓离子，选择性产生·OH，光毒性IC₅₀
=9.8 μM且无暗毒性，而苯基类似物因Pt-tpy平面结构显示强暗毒性（4.8 μM）。

钕(III)-姜黄素复合物
[Nd(Fc-tpy)(curc)(NO₃
)₂
]凭借姜黄素的光敏性和钕的重原子效应，实现亚微摩尔级光毒性（HeLa细胞IC₅₀
=0.7 μM），并特异性靶向线粒体诱导凋亡。

创新结构拓展治疗边界

铂(IV)-二茂铁偶联物
trans,trans,trans-[Pt(N₃
)₂
(OH)(gly-Fc)(py)₂
]在绿光（520 nm）下释放Pt(II)并引发铁死亡（ferroptosis），克服低氧环境耐药性，IC₅₀
达0.05 μM（PI>1500）。

钴(II)-姜黄素衍生物
[Co(dppz)₂
(Fc-cur)]⁺
通过dppz配体插入DNA，光照下ROS生成使PI>41，且可同时靶向细胞核与线粒体。

有机二茂铁光敏剂
2-二茂铁基咪唑并菲罗啉（化合物39）通过MLCT吸收（476 nm）产生活性氧，光毒性IC₅₀
=13 μM；而线粒体靶向的烷基吡啶鎓衍生物（化合物44）利用三苯基膦阳离子富集于线粒体，诱导内源性凋亡。

挑战与未来方向

当前二茂铁光敏剂仍面临吸收波长偏短（<650 nm）、部分体系暗毒性高、体内代谢数据缺乏等瓶颈。未来可通过以下策略优化：

1. 结构修饰：引入推-拉电子基团红移吸收，如BODIPY-二茂铁杂化体；
2. 靶向递送：整合叶酸、RGD肽等靶头提升肿瘤选择性；
3. 多模态治疗：结合免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）增强免疫原性细胞死亡（ICD）效应。

二茂铁光敏剂正从分子设计迈向临床转化，其独特的金属有机化学特性为PDT技术革新提供了无限可能。