新型烟酸衍生物通过靶向HCN通道缓解化疗诱导神经病理性疼痛的机制研究

癌症化疗引发的神经病理性疼痛严重损害患者生活质量，其机制与异常神经信号传导密切相关。来自未知机构的研究团队针对紫杉醇(PT)诱导的外周神经病变，通过合成新型烟酸衍生物并靶向超极化激活环核苷酸门控(HCN)通道，发现化合物NDAK-6能显著抑制HCN1电流(Ih )，在SH-SY5Y细胞系中显示低毒性，并在动物模型中有效缓解热痛觉过敏和机械性异常性疼痛，同时下调丘脑和背根神经节(DRG)中TNF-α、NF-κB等炎症标志物表达，为化疗神经毒性提供了创新治疗策略。

　　

化疗药物引发的神经病理性疼痛如同失控的电流风暴，紫杉醇(PT)这类抗癌药物会破坏外周神经，导致异常放电。科学家们将目光锁定在神经元"节拍器"——超极化激活环核苷酸门控(HCN)通道上，该通道产生的I_h
电流如同疼痛信号的放大器。研究团队设计了一系列烟酸衍生物，通过分子对接技术发现3’-4’-二甲基苯基吡啶-3-羧酸酯(NDAK-6)能精准"卡入"HCN1通道的开放孔道结构。有趣的是，相比临床使用的HCN抑制剂伊伐布雷定，NDAK-6对神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞更温和。在PT诱导的小鼠疼痛模型中，这种化合物不仅缓解了"怕烫脚"(热痛觉过敏)和"轻触即痛"(机械性异常性疼痛)的症状，还显著降低了丘脑区TNF-α、NF-κB、p53和PKC-δ等"炎症警报器"的活跃度，同时在背根神经节(DRG)中按下NF-κB/p53的静音键。这些发现为化疗患者的神经保护提供了新的分子钥匙。