滑膜成纤维细胞来源的小细胞外囊泡miRNA15-29148通过靶向CIAPIN1促进软骨细胞凋亡：类风湿关节炎治疗新靶点

本研究揭示了类风湿关节炎(RA)中滑膜成纤维细胞(SFs)通过分泌携带miRNA15-29148的小细胞外囊泡(sEVs)，靶向抑制软骨细胞CIAPIN1表达从而加剧软骨破坏的非炎症调控机制。研究人员采用共培养模型、纳米载体靶向递送等技术，证实靶向抑制miRNA15-29148可显著缓解胶原诱导关节炎(CIA)小鼠的关节损伤，为RA早期防治提供了新策略。

　　

类风湿关节炎(RA)作为一种以关节滑膜慢性炎症和进行性骨破坏为特征的自身免疫性疾病，其发病机制复杂且治疗挑战巨大。尽管针对炎症因子的生物制剂已取得显著疗效，但关节结构的不可逆损伤仍是临床难题。尤其值得注意的是，滑膜成纤维细胞(SFs)在RA病理过程中不仅通过分泌炎症介质，还可能通过非炎症途径加剧软骨退化，然而这一机制长期未被阐明。

江南大学附属医院等机构的研究团队在《Bone Research》发表的研究，首次揭示了滑膜成纤维细胞来源的小细胞外囊泡(sEVs)中特异性富集的miRNA15-29148，通过靶向凋亡抑制因子CIAPIN1促进软骨细胞凋亡的关键机制。研究不仅阐明了RA关节破坏的新通路，更开发出软骨靶向的纳米递送系统，为RA防治提供了双重突破。

研究团队运用了以下关键技术：1) 人原代滑膜成纤维细胞与软骨细胞非接触共培养模型；2) 超速离心结合纳米颗粒追踪分析(NTA)分离鉴定sEVs；3) 微阵列筛选与RT-qPCR验证差异miRNA；4) 双荧光素酶报告基因验证miRNA靶点；5) 软骨靶向tgg2-PEG-PAMAM-Cy5.5纳米载体构建；6) 胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型的治疗与预防实验。

Synovial fibroblast derived small extracellular vesicles miRNA15-29148 promotes articular chondrocyte apoptosis in rheumatoid arthritis
研究人员发现RA患者滑膜成纤维细胞(RASFs)通过分泌sEVs显著降低正常软骨细胞(NACs)活力，使凋亡率增加7.26倍， caspase-3活性提升4倍。透射电镜显示分离的sEVs呈典型杯状结构，直径约110 nm，Western blot验证其标志蛋白CD9/CD63阳性。

miRNA 15-29148 is enriched in RASF-derived sEVs and responsible for the RASF-derived sEV-induced apoptosis of ACs
miRNA测序发现RASF-sEVs中miRNA15-29148表达较正常组上调12.4倍，其在RA患者软骨组织中表达与疾病严重程度显著相关（AUC>0.95）。功能实验显示该miRNA模拟物可使软骨细胞凋亡率从2.19%升至15.72%，而抑制剂能逆转此效应。

miRNA 15-29148 exacerbates AC apoptosis by downregulating CIAPIN1 expression in ACs
生物信息学预测结合双荧光素酶实验证实CIAPIN1为miRNA15-29148直接靶点。RA患者软骨中CIAPIN1表达与miRNA水平呈指数负相关（R²

0.9），过表达CIAPIN1可抵抗miRNA诱导的凋亡。

Therapeutic effect of NPs/miRNA 15-29148 antagomir in experimental rheumatoid arthritis models
研究构建的软骨靶向纳米颗粒（粒径60 nm，zeta电位>14）在关节腔滞留时间达10天，显著优于游离制剂。治疗组小鼠关节炎评分降低135%， micro-CT显示骨侵蚀明显改善，骨小梁数量增加2.1倍。

Preventive effects of miRNA 15-29148 inhibitor against joint destruction in CIA
预防性给药使小鼠步态时间从2.16秒恢复至1.5秒（正常水平），组织学显示滑膜增生和软骨破坏被完全抑制，血清IL-6水平降低3.8倍。

该研究首次阐明sEV-miRNA15-29148-CIAPIN1轴在RA软骨退化中的核心作用，突破性地将发病机制认知从"炎症主导"拓展至"炎症-凋亡双轨调控"。所开发的软骨靶向纳米递送系统实现miRNA15-29148的精准干预，动物实验证实其兼具治疗与预防双重功效。特别值得注意的是，该策略通过调控非炎症通路发挥作用，为对生物制剂应答不佳的患者提供了替代方案，具有重要的临床转化价值。研究不仅为RA关节保护提供新靶点，其sEV介导的细胞间通讯机制也为其他退行性关节疾病的治疗开辟了新思路。