水介质中硝基化合物与酰基糖精的可持续还原酰胺化：绿色合成策略与生命周期评估

本研究针对传统酰胺键形成方法的环境污染问题，开发了水介质中硝基化合物与酰基糖精(N-acyl saccharins)的一锅法还原酰胺化策略。该原子经济性方法避免了柱层析纯化，兼容多种官能团，并成功应用于Dispyrin生物碱和扑热息痛等药物合成。生命周期评估(LCA)显示糖精酰胺化路线(SAR)较传统路线(AR)显著降低碳足迹，为绿色制药提供了新范式。

　　

在药物研发领域，酰胺键(amide bond)的形成犹如搭建分子乐高的关键连接件，支撑着约25%上市药物的核心结构。然而传统方法依赖剧毒酰氯或昂贵偶联试剂，每生产1公斤活性药物成分(API)平均产生50-100公斤危险废物，这种"分子效率低下"现象长期困扰着制药行业。美国化学会绿色化学研究所(ACS-GCIPR)将开发环境友好型酰胺化方法列为重点攻关方向，但现有技术仍面临功能团兼容性差、纯化步骤繁琐等瓶颈。

针对这一挑战，BASF创新校园孟买等机构的研究团队在《Communications Chemistry》发表突破性成果。研究人员巧妙利用食品添加剂糖精(saccharin)的衍生物作为酰基载体，开发出水介质中硝基化合物的直接还原酰胺化策略。该方法通过铁粉-NH₄
Cl或Pd/C-H₂
催化体系，实现硝基芳烃、硝基烯烃等与N-酰基糖精的"一锅法"转化，避免了传统方法中胺类中间体的分离纯化。生命周期评估(LCA)显示，该糖精酰胺化路线(SAR)较传统路线(AR)可降低44-99.9%的碳足迹，成功实现克级扑热息痛合成中溶剂与糖精的循环利用。

关键技术方法包括：1)建立Fe-NH₄
Cl/iPrOH-H₂
O(1:1)和Pd/C-H₂
双催化体系；2)开发多克级放大实验装置实现溶剂回收；3)采用ISO 14044标准进行全生命周期评估；4)应用HPLC和定量NMR监控反应进程与纯度。

反应优化

通过条件筛选确定最佳反应体系：硝基苯(1a)与苯甲酰糖精(2a)在iPrOH-H₂
O(1:1)中，Fe(3.0当量)和NH₄
Cl(5.0当量)于60°C反应4小时，获得85%收率。Pd/C-H₂
(5 bar)体系更高效，40°C下产率达90%。竞争实验显示，酰基糖精的吸电子基(OCF₃
)和硝基化合物的供电子基(OMe)分别促进转化。

底物拓展

生物活性分子合成

克级合成与循环利用

以扑热息痛(20)为例，10克规模反应后回收87%糖精和86%iPrOH，循环三次仍保持91%产率。LCA分析显示，传统路线中Pd/C催化剂贡献56.7kg CO₂
当量(占79%)，而SAR路线通过糖精循环使总排放降低44%至39.8kg CO₂
当量。

生命周期评估

比较九种API的合成路线发现：1)SAR路线使N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(API-1)的全球变暖潜能(GWP)降低73.5%；2)铂催化剂在4-乙酰氨基苯甲酸(API-6)合成中贡献90.5%排放，SAR路线实现99.9%减排；3)糖精回收可使2-甲基-N-苯基呋喃-3-甲酰胺(API-4)的GWP再降7%。

这项研究开创性地将食品级添加剂转化为绿色合成工具，其价值体现在：1)原子经济性：直接利用硝基化合物避免胺类分离；2)操作安全性：糖精衍生物稳定且无毒；3)环境友好：水介质反应和高效回收体系；4)普适性强：兼容药物合成中常见官能团。研究提出的"碳负排放"合成策略，为制药行业实现联合国可持续发展目标(SDG12)提供了关键技术支撑，未来通过结合可再生能源有望进一步降低环境足迹。