内侧伏隔核多巴胺受体通过D1受体介导的神经活动抑制调控雄性小鼠跑轮运动动机

本研究针对行为成瘾中自然奖赏动机异常的神经机制，通过开发跑轮强化操作条件反射范式，首次揭示了内侧伏隔核(mNAc)多巴胺D1/D2受体通过差异调控食欲性和完成性行为介导运动动机的神经机制。研究人员采用光纤光度术等技术发现，mNAc神经活动降低和多巴胺释放增加预示跑轮寻求行为，而D1受体拮抗可减弱这种神经活动变化。该研究为理解运动成瘾的神经基础提供了新视角。

　　

运动成瘾作为一种行为成瘾，其神经机制远不如药物成瘾研究得深入。尽管跑轮运动对啮齿类动物具有天然奖赏效应，能引发条件性位置偏好和操作行为，但传统研究难以区分运动寻求（食欲性）和运动执行（完成性）这两个动机行为的关键成分。更关键的是，中脑边缘多巴胺系统（mesolimbic dopamine pathway）如何调控运动动机的神经机制尚不明确。这些问题严重制约了我们对运动相关行为障碍的理解和治疗。

为解决这些科学问题，金泽大学的研究团队创新性地开发了跑轮运动强化的操作条件反射范式，通过记录小鼠在固定比率(FR)任务中的鼻触次数（食欲性行为）和跑轮持续时间（完成性行为），首次系统研究了内侧伏隔核(medial nucleus accumbens, mNAc)多巴胺信号在运动动机中的调控作用。这项发表在《Neuropsychopharmacology》的研究揭示了D1和D2受体通过差异调控神经活动变化介导运动动机的分子机制。

研究主要采用四大关键技术：1）跑轮强化的操作条件反射行为范式（FR1-FR10渐进训练）；2）mNAc局部药理学干预（muscimol抑制神经活动，SCH23390和raclopride分别阻断D1/D2受体）；3）光纤光度术实时监测mNAc神经活动（GCaMP8m）和多巴胺动态（GRABDA_2h
）；4）系统性多巴胺受体拮抗（SCH23390和raclopride腹腔注射）。实验使用91只C57BL/6JJmsSlc雄性小鼠，通过立体定位手术精确靶向mNAc。

【Dopamine signaling via D1 and D2 receptors and neural activity in the mNAc are involved in motivation for wheel running】
研究发现系统性和mNAc局部给予D1受体拮抗剂SCH23390均显著减少鼻触次数和跑轮持续时间，而D2受体拮抗剂raclopride仅抑制食欲性行为。mNAc神经活动抑制（muscimol）同样选择性减弱食欲性行为。这些结果首次证明mNAc多巴胺D1/D2受体通过不同机制调控运动动机：D1受体同时调节食欲性和完成性成分，D2受体专一调控食欲性行为。

【Neural activity in the mNAc during appetitive and consummatory behaviors in the operant wheel running task】
光纤记录揭示mNAc神经活动在食欲性行为启动前显著降低，而在获得跑轮机会的信号（第10次鼻触）后立即升高。在完成性阶段，小鼠爬上跑轮和停止跑步时神经活动增强，但实际跑步期间无显著变化。这表明mNAc神经活动动态变化特异性地编码运动寻求和奖赏获取的不同阶段。

【Dopamine release in the mNAc during appetitive and consummatory behaviors in the operant wheel running task】
多巴胺释放模式与神经活动变化高度协同：食欲性行为启动前和多巴胺释放增加，奖赏可用信号触发瞬时多巴胺峰值，而跑轮锁定后多巴胺水平下降。这种精确的时间耦合提示多巴胺信号通过"提前预警"和"奖赏预测"双重机制调控运动动机。

【The role of dopamine receptors in modulating neural activity changes in the mNAc during appetitive and consummatory behaviors in the operant wheel running task】
关键发现是D1受体拮抗特异性减弱了食欲性行为相关的mNAc神经活动抑制，但不影响奖赏信号后的神经活动增强。这提示D1受体通过促进mNAc神经活动抑制来驱动运动寻求行为，而D2受体可能通过其他神经环路发挥作用。

这项研究建立了三个重要理论突破：首先，揭示了mNAc多巴胺信号通过时空特异的神经活动变化调控运动动机的机制；其次，发现D1受体通过双重调控（抑制食欲性阶段的神经活动、增强完成性行为）发挥独特作用；最后，提供了跑轮成瘾的神经生物学证据，其多巴胺动态变化模式与药物成瘾高度相似。这些发现不仅深化了对自然奖赏神经机制的理解，还为运动相关行为障碍（如运动成瘾或运动厌恶）的治疗提供了新靶点。未来研究可进一步解析mNAc不同神经元亚群（如D1-MSNs和D2-MSNs）在运动动机中的特异性作用，以及性别差异对这类行为的影响。