阴道微生物组与HPV 16/18感染的宏基因组学关联：揭示宫颈癌发生中的微生物-病毒互作机制

本研究通过宏基因组测序技术，首次系统揭示了HPV 16/18感染与阴道微生物组（VM）的动态互作关系。研究人员发现HPV 16/18感染者早期宫颈病变中乳杆菌（Lactobacillus）优势群落减少，而侵袭性宫颈癌（ICC）阶段病原菌（如无乳链球菌、Fannyhessea vaginae）显著富集。研究创新性地构建了137个宏基因组组装基因组（MAGs），发现HPV 16/18通过激活JAK-STAT等免疫通路促进恶性转化，其微生物组功能特征与其他高危型HPV（HR-HPV）存在显著差异。该成果为宫颈癌的早期诊断和微生物靶向治疗提供了新思路，发表于《npj Biofilms and Microbiomes》。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大恶性肿瘤，约70%病例与高危型人乳头瘤病毒HPV 16/18感染相关。尽管HPV感染普遍存在，但仅少数进展为癌症，提示宿主微环境可能起关键作用。近年研究发现，阴道微生物组（Vaginal Microbiome, VM）通过调节局部免疫和代谢影响HPV持续感染，但不同HR-HPV型别与VM的特异性互作机制尚不明确。尤其令人困惑的是，为何HPV 16/18比其他HR-HPV型别更具致癌性？这一科学问题的解答，对宫颈癌精准防控具有重要意义。

针对这一空白，庆北大学医院（Kyungpook National University Chilgok Hospital）联合多学科团队开展了一项突破性研究。研究人员采用宏基因组测序技术（shotgun metagenomic sequencing）对68例不同宫颈病变阶段（正常/LSIL、HSIL、ICC）患者的阴道样本进行分析，通过VALENCIA算法划分群落状态类型（CST），结合KEGG通路注释和宏基因组组装基因组（MAGs）构建，系统比较了HPV 16/18与其他HR-HPV感染者的微生物组特征差异。

关键实验方法
研究纳入韩国队列68例患者（23例LSIL、23例HSIL、22例ICC），采用Seegene Anyplex II HPV 28检测试剂盒进行HPV分型。通过DNBSEQ-G400RS平台进行宏基因组测序，使用Kraken2/Bracken进行物种注释，VALENCIA工具划分CST类型。功能分析基于KEGG和CAZyme数据库，利用MetaWRAP流程组装137个MAGs，并通过Spearman相关性构建多界微生物网络。

研究结果

阴道CST分布特征
研究发现HPV 16/18感染者早期病变组（Group 1）的乳杆菌优势CST（I/III型）比例（44.4%）显著低于其他HR-HPV组（71.4%）。侵袭性癌组（Group 3）中，HPV 16/18感染者仍保留32.3%乳杆菌比例，而其他HR-HPV组骤降至11.97%。值得注意的是，ICC组其他HR-HPV感染者主要呈现以链球菌（CST IV-C1）和葡萄球菌（CST IV-C4）为主的异常群落。

物种水平差异
在HSIL组（Group 2），其他HR-HPV感染者显著富集L. gasseri、L. paragasseri等保护性菌种（log₂
FC>1, p<0.05）。而HPV 16/18组在ICC阶段特异性富集F. vaginae、无乳链球菌（S. agalactiae）和S. vaginalis等致病菌，其中S. vaginalis在HR-HPV感染女性中的检出率是正常人群的3倍。

功能通路分析
HPV 16/18组微生物组显著富集免疫相关通路（JAK-STAT信号通路）和恶性转化通路（子宫内膜癌、黑色素瘤）。相反，其他HR-HPV组更多激活细胞代谢（黄酮合成）和激素信号（催产素通路）。特别值得注意的是，HPV 16/18组的糖原降解酶（glycogen phosphorylase）和黏蛋白降解酶（sialidase）活性显著升高，可能破坏阴道黏膜屏障。

微生物基因组特征
通过构建137个MAGs（53.28%达到高质量标准），研究首次揭示了阴道微生物的基因组多样性。在HPV 16/18感染者中鉴定出4种G. vaginalis基因型，其基因组大小变异达6.8倍（0.6-6.8 Mb），提示微生物适应性进化可能与HPV致癌性相关。

多界微生物网络
HPV 16/18组表现出更复杂的细菌-真菌互作网络（如与马拉色菌属的强相关性），这种多界微生物紊乱可能协同促进宫颈微环境恶化。

结论与意义
该研究首次阐明HPV 16/18通过独特方式重塑阴道微环境：早期阶段即破坏乳杆菌屏障，晚期促进病原菌定植并激活促癌通路。相比其他HR-HPV，其微生物组表现出更强的免疫调节能力和黏膜降解活性，这可能是其高致癌性的关键机制。研究构建的MAGs资源为后续机制研究奠定基础，提出的微生物标志物（如S. vaginalis）和靶向通路（JAK-STAT）为宫颈癌防治提供了新方向。

值得关注的是，研究发现HPV 16/18感染者的病毒载量与微生物紊乱程度呈正相关，这为临床鉴别持续性感染提供了潜在指标。未来研究需结合纵向队列验证微生物干预对HPV清除的影响，并探索基于CST分型的个性化防控策略。该成果不仅深化了对HPV致癌机制的理解，也为女性生殖道感染的精准诊疗提供了微生物组学范式。