GBA1变异严重程度与多基因背景协同调控帕金森病外显率：UK Biobank与卢森堡队列的跨队列验证

本研究针对GBA1变异携带者帕金森病（PD）外显率异质性问题，通过整合UK Biobank（UKB）和卢森堡帕金森研究（LuxPark）队列的全外显子测序与靶向PacBio测序数据，首次系统评估了多基因风险评分（PRS）与GBA1变异严重程度的交互效应。研究发现携带严重/轻度GBA1变异且PRS最高者PD风险增加3.69倍（UKB），揭示了PRS对GBA1-PD风险的剂量依赖性调控，为精准遗传咨询和临床试验分层提供了新依据。

　　

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，其发病机制中遗传因素占据重要地位。GBA1基因编码的葡萄糖脑苷脂酶（GCase）功能缺陷已被确认为PD最强遗传风险因素，但携带相同变异的个体临床表现差异显著——这种外显率异质性长期困扰临床遗传咨询。现有研究表明，GBA1变异可分为严重型（如L483P，PD风险增加10倍）、温和型（如N409S，风险增加4倍）和风险型（如E365K/T408M），但仅用变异类型无法解释所有病例差异。更复杂的是，多基因背景可能通过未知机制调控外显率，这种"二次打击"假说亟需大规模人群验证。

卢森堡大学系统生物医学中心联合德国波恩大学等机构的研究团队，创新性地采用UK Biobank（UKB）18.5万人全外显子数据和卢森堡帕金森研究（LuxPark）1420例靶向测序数据，首次系统解析了多基因风险评分（PRS）与GBA1变异严重程度的协同效应。该研究通过计算42个GWAS来源SNP构建的PRS，结合GBA1变异功能分级，发现PRS最高组中严重/轻度变异携带者的PD风险达非携带者的3.69倍（UKB，95%CI 2.68-5.04），而风险型变异携带者仅2.13倍（1.87-2.42）。这些发现于2025年发表在《npj Parkinson's Disease》，为PD精准预防提供了分子分型新范式。

研究关键技术包括：1）UKB队列185,225例欧洲裔的全外显子测序（IDT xGen panel）与LuxPark队列GBA1靶向PacBio长读长测序；2）基于44个GWAS SNP（排除GBA1和LRRK2位点）的PRS计算；3）变异按致病性分为严重型（如p.L483P）、温和型（如p.N409S）和风险型（如p.E365K）；4）Cox比例风险模型评估年龄特异性累积发病率。

主要结果
Demographic characteristics：UKB队列1636例PD患者中GBA1致病变异（GBA1_PVs
）携带率为8.8%，显著高于对照组的4.8%（P<0.01）。LuxPark队列验证了相似趋势（PD组9.9% vs 对照4.4%）。

Combined effect of PRS：在PRS最高三分位组，UKB队列GBA1_PVs
携带者PD风险达非携带者的2.34倍（2.08-2.63），LuxPark队列为1.67倍（1.55-1.79），显示跨队列一致性。

Variant severity stratification：严重/温和型变异携带者的风险梯度更陡峭，UKB队列PRS最高组OR达3.69（2.68-5.04），是风险型变异组的1.7倍。70岁时，高PRS携带者的累积发病率达12.8%，显著高于低PRS组（5.8%）。

结论与意义
该研究首次证实PRS与GBA1变异存在累加效应：多基因背景每增加一个标准差，严重型变异携带者的PD风险相当于额外携带一个温和型变异。这种"双重打击"模型解释了为何部分GBA1携带者终身不发病，而某些PRS较高者早发PD。

临床转化方面，研究建议将PRS纳入GBA1-PD的遗传咨询体系：对于PRS≥90百分位的严重变异携带者，建议50岁起进行运动症状监测；而PRS≤10百分位者可能延迟至65岁。该策略可优化当前基于单一基因检测的预防方案，并为GBA1靶向疗法的临床试验分层提供新指标——例如在高PRS人群中测试溶酶体增强剂的预防效果可能获得更显著疗效信号。

值得注意的是，卢森堡队列中rs34311866等SNP在非携带者中显示修饰效应，提示除PRS外，特定位点可能通过独立通路影响PD风险。这为后续机制研究指明了方向：需探索多基因背景如何与GCase功能障碍协同导致α-突触核蛋白异常聚集。研究团队建立的GBA1-PD风险计算器（https://pdgenetics.shinyapps.io/gba1browser/）已整合这些发现，可实现个体化风险评估。