综述：MAFB：造血系统疾病中髓系分化的关键调控因子

这篇综述深入探讨了转录因子MAFB在髓系分化（myeloid differentiation）和血液系统疾病中的双重作用。文章系统梳理了MAFB作为bZIP转录因子家族成员，如何通过调控单核细胞分化（monocytic commitment）和巨噬细胞成熟（macrophage maturation）维持免疫稳态，并在多发性骨髓瘤（MM）中作为致癌基因（oncogene）、在急性髓系白血病（AML）中发挥抑癌作用（tumor suppressor）的分子机制。作者强调MAFB及其下游靶点（如CCND2、ITGB7）可作为肿瘤预测标志物（biomarker）和治疗靶点（therapeutic target），为血液系统恶性肿瘤的精准治疗提供新思路。

　　

MAF家族与MAFB的发现

MAF家族作为AP1超家族的bZIP转录因子成员，最初因病毒癌基因v-Maf在鸡纤维肉瘤中的转化能力被发现。1994年MAFB被鉴定为具有311个氨基酸的蛋白，其bZip结构域可特异性识别MARE序列（TGCTGAC(G)TCAGCA）。与小型Maf蛋白（MafF/G/K）不同，大型Maf蛋白（MAFA/B、c-Maf）通过N端酸性反式激活域（TAD）调控靶基因表达。研究显示，MAFB虽转化活性较弱，但可通过异源二聚化（如与Fos结合）参与细胞命运决定。

MAFB在造血系统中的核心作用

早期研究揭示MAFB通过抑制Ets-1活性阻断红细胞成熟，同时与PU.1协同调控髓系命运选择。在人类CD34⁺
造血干/祖细胞中，MAFB表达在CD14⁺
单核细胞阶段显著上调，强制表达可诱导U937和THP1细胞向单核细胞分化。SUMO化修饰（K32/K297）通过减弱MAFB转录活性平衡髓系前体细胞增殖与分化。值得注意的是，MAFB/c-Maf双敲除小鼠的髓系细胞获得自我更新能力但不癌变，提示其作为分化"守门员"的功能。

MAFB在血液疾病中的矛盾角色

在多发性骨髓瘤中，t(14;20)(q32;q11)易位导致MAFB过表达（占病例5%），而表观遗传失调使其在50%患者中异常激活。MAFB通过稳定HMOX1和CCND2表达促进蛋白酶体抑制剂耐药，USP7去泛素化酶则增强其蛋白稳定性。相反，在AML中，DNMT3A R882突变或MLL重排通过MYB-MAFB轴调控单核细胞分化——MYB直接抑制MAFB启动子，而MAFB恢复表达可逆转MLL-r白血病细胞的增殖阻滞。

MAFB靶向治疗策略

针对MAFB的双向调控策略因疾病而异：在MM中，GSK3抑制剂（如氯化锂）通过促进MAFB降解增强化疗敏感性；而在AML中，莫能菌素（Monensin）或JAK抑制剂（Upadacitinib）通过上调MAFB诱导分化。最新研究发现LXRα抑制剂GSK2033可重编程炎症相关巨噬细胞表型，为MAFB介导的免疫调控提供新视角。

结论

MAFB作为细胞分化的"分子开关"，其功能高度依赖细胞环境。未来需开发特异性调节剂（如MAFB-TAD靶向化合物），并探索其与IRF4、MYB等因子的协同网络，为血液肿瘤的个体化治疗开辟新途径。