晚期唾液腺癌中巨噬细胞主导的免疫抑制微环境特征及治疗靶点研究

本研究针对晚期唾液腺癌(SGC)免疫治疗响应率低的临床难题，通过多组学分析揭示了以巨噬细胞为主导的免疫抑制微环境特征。研究人员整合104例复发/转移性SGC样本的转录组、单细胞测序和免疫组化数据，发现VTCN1在腺样囊性癌(ACC)中特异性高表达，且T细胞/巨噬细胞比例与免疫检查点抑制剂(ICI)疗效相关，为精准免疫治疗策略提供了新靶点。该成果发表于《Nature Communications》，为这类罕见肿瘤的个体化治疗开辟了新思路。

　　

唾液腺癌作为头颈部罕见的恶性肿瘤，其治疗困境长期困扰着临床医生。尽管免疫检查点抑制剂在多种癌症中取得突破，但在唾液腺癌中的响应率却低至4-16%，尤其在占病例58%的腺样囊性癌(ACC)中疗效更差。这种治疗抵抗性背后的免疫微环境特征和分子机制始终是未解之谜，严重制约着精准治疗策略的开发。

德国癌症研究中心等机构的研究团队在《Nature Communications》发表了里程碑式研究。通过对104例复发/转移性唾液腺癌(含61例ACC)开展全基因组、转录组和单细胞测序分析，结合三个独立队列验证，首次系统描绘了晚期唾液腺癌的免疫景观。研究发现仅有35%的肿瘤呈现免疫活化状态，且ACC显著富集于免疫低活性组。通过单细胞测序解析的85,142个细胞图谱显示，肿瘤微环境中巨噬细胞占比高达41%，且呈现M2型极化特征，其比例显著高于健康唾液腺组织(8%)。这种"巨噬细胞主导、T细胞稀少"的格局在免疫组化中得到验证，CD68⁺
巨噬细胞在肿瘤侵袭前沿形成免疫抑制屏障，而CD8⁺
T细胞则零星分布。

研究揭示了关键治疗靶点VTCN1(B7-H4)在ACC中的特异性高表达，单细胞分析发现该分子主要富集于管腔样细胞。更引人注目的是，在22例接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，临床获益者的T细胞/巨噬细胞比值显著高于无应答者(1.96 vs 0.65)。这一发现在三个独立队列的免疫组学分析和免疫组化验证中保持高度一致，为预测免疫治疗响应提供了新型生物标志物。

关键技术方法包括：1)对MASTER项目中104例患者进行全外显子组(WES)、全基因组(WGS)和转录组测序；2)13例样本的单细胞RNA测序获得85,142个细胞图谱；3)整合TCGA等公开数据集进行跨队列验证；4)免疫组化分析40例样本的免疫细胞浸润特征。

研究结果

Cohort characteristics
队列分析显示ACC患者占58%，其肿瘤突变负荷(TMB)显著低于非ACC亚型(0.8 vs 2.3 Mut/Mb)。MYB-NFIB融合是ACC的标志性变异，而非ACC样本更多携带TP53(26%)和PTEN(12%)突变。

Salivary gland cancers cluster into 3 groups of immune infiltration
基于6种免疫特征将肿瘤分为高、中、低浸润三组。免疫高组仅占35%，且ACC占比显著偏低。跨队列分析证实SDC(唾液腺导管癌)的免疫活性最高，而肌上皮癌最低。

Correlates of tumor inflammation in advanced SGC
炎症水平与TMB呈正相关(rho=0.31)，这种关联主要由非ACC驱动。ACC中抗原呈递机制(APM)缺陷与免疫排斥显著相关(rho=-0.49)。

Macrophages dominate TIM in advanced SGC
单细胞分析显示巨噬细胞占免疫细胞的55%，其中M2型占比高达86%。TCGA对比显示SGC的T细胞/巨噬细胞比值在所有癌种中最低(中位数0.72)。

Analysis of biomarkers for immunotherapy
VTCN1在ACC中表达量是非ACC的4.7倍(L2FC=2.2)。免疫治疗应答者的CD8⁺
T细胞比例显著高于无应答者(11% vs 5%)。

这项研究首次系统揭示了晚期唾液腺癌独特的免疫抑制生态：以M2巨噬细胞为主导的微环境构成免疫治疗的主要屏障，而VTCN1的亚型特异性表达和T细胞/巨噬细胞平衡则成为预测治疗响应的关键要素。这些发现不仅解释了临床观察到的免疫治疗抵抗现象，更提出了靶向巨噬细胞重编程、联合VTCN1抑制剂的治疗新策略。特别是对占多数的ACC患者，研究打破了该亚型"免疫冷肿瘤"的固有认知，通过单细胞精度鉴定出管腔样细胞作为VTCN1靶向治疗的细胞亚群，为个体化免疫治疗提供了理论依据。该成果将推动唾液腺癌治疗从"一刀切"模式向生物标志物驱动的精准医疗转变，对改善这类罕见肿瘤的临床预后具有重要价值。