综述：药物诱导的错配修复缺陷：前景喜忧参半

《Cancer Cell》：Drug-induced mismatch repair deficiency: Mixed prospects

（编辑推荐）本期《Cancer Cell》揭示替莫唑胺-顺铂联合用药在pMMR（错配修复正常）结直肠癌模型中可诱导dMMR（错配修复缺陷）样表型并重塑肿瘤微环境，虽临床转化仍需优化，但为低免疫原性CRC提供了新治疗思路。

　　

药物诱导的错配修复缺陷现象
转移性结直肠癌（CRC）中约85%表现为错配修复正常（pMMR），这类肿瘤通常对免疫治疗反应较差。最新研究发现，替莫唑胺（TMZ）与顺铂联合使用能在pMMR CRC临床前模型中诱导出类似错配修复缺陷（dMMR）的分子特征，包括微卫星不稳定性（MSI）升高和肿瘤突变负荷（TMB）增加。

肿瘤微环境的重编程
该药物组合显著增加了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和PD-L1⁺
细胞的密度，同时降低髓系抑制细胞（MDSCs）的募集。单细胞RNA测序显示，治疗后的肿瘤微环境中CD8⁺
T细胞克隆扩增明显，干扰素-γ（IFN-γ）信号通路显著激活。

临床转化的挑战
尽管I期临床试验观察到部分患者出现客观缓解，但药物毒性（3级血小板减少发生率达42%）和疗效异质性提示需要优化给药方案。值得注意的是，疗效与MGMT启动子甲基化状态无显著相关性，这与其他TMZ研究形成有趣对比。

机制探索的新发现
研究团队通过全外显子测序发现，TMZ-顺铂可诱导独特的插入/缺失突变（indels）特征，不同于传统dMMR肿瘤的突变谱。这种"获得性"突变表型可能解释为何部分患者对PD-1抑制剂产生继发性耐药。

未来研究方向
作者建议从三个维度进行深入探索：①开发预测性生物标志物（如ATRX突变状态）；②优化给药时序以平衡疗效与毒性；③探索与免疫检查点抑制剂的序贯治疗方案。这些发现为pMMR实体瘤的治疗提供了新的策略框架。