定制化学诱变诱导错配修复缺陷基因型增强肿瘤免疫治疗敏感性研究

《Cancer Cell》：Induction of a mismatch repair deficient genotype by tailored chemical mutagenesis in experimental models of cancer

来自Rousseau团队的研究人员通过定制化学诱变策略，在免疫抵抗肿瘤模型中诱导错配修复缺陷（MMRd）基因型。研究发现替莫唑胺（TMZ）联合顺铂通过表观遗传沉默Msh2 引发高肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性，显著增强PD-1阻断疗效，为免疫治疗耐药患者提供新策略。

　　

这项突破性研究揭示了如何通过"分子剪刀"组合——替莫唑胺(TMZ)和顺铂，在顽固肿瘤中人工制造错配修复缺陷(MMRd)状态。就像给免疫系统安装"突变雷达"，这种化学组合拳能表观遗传关闭Msh₂
基因，导致DNA修复系统瘫痪，产生海量插入缺失突变(indels)和微卫星不稳定特征。

在实验室模型中，这种人为制造的基因混乱竟意外激活了免疫系统的"敌我识别"能力：处理后的肿瘤细胞不仅出现典型MMRd特征的高肿瘤突变负荷(TMB)，还对PD-1抑制剂重新敏感。更妙的是，全身给药时药物精准靶向肿瘤组织，健康细胞安然无恙。

虽然18例临床难治性结直肠癌患者暂未观察到客观缓解，但循环DNA中检测到的MMRd特征如同"分子指纹"，证明该策略具有临床转化潜力。这项研究开创性地证明，通过化学诱变人为制造基因组不稳定性，可能是破解免疫治疗耐药困局的一把金钥匙。