靶向UBE2F-CRL5通路增强NK细胞抗肿瘤免疫的新策略

《Cancer Cell》：Enhancing anti-tumor immunity of natural killer cells through targeting IL-15R signaling

来自Nikolic等研究人员通过全基因组CRISPR筛选，揭示了自然杀伤细胞(NK)中IL-15R信号被CRL5泛素化降解的调控机制。研究发现UBE2F介导的CUL5活化会抑制IL-15R信号，而敲除UBE2F可显著提升NK细胞对IL-15的响应，增强其抗实体瘤和CAR-NK细胞的免疫治疗效果，为肿瘤免疫治疗提供新靶点。

　　

肿瘤微环境中的IL-15能调控抗肿瘤免疫。这项研究中，科学家们通过全基因组CRISPR筛选技术，在自然杀伤细胞(NK)中发现：UBE2F依赖的Cullin-5 RING E3连接酶(CRL5)复合物活化会导致IL-15受体(IL-15R)降解并抑制其信号传导。靶向UBE2F能显著增强NK细胞的抗肿瘤免疫力。

研究亮点：
? IL-15R表达水平直接影响细胞毒性免疫细胞功能
? CRISPR筛选揭示CRL5依赖的降解抑制IL-15R信号
? 敲除UBE2F可抑制CRL5活性，提升NK细胞对IL-15的响应
? UBE2F缺失能增强CAR-NK细胞和内源性抗实体瘤免疫

白细胞介素-15受体(IL-15R)激动剂在临床前模型中显示出抗肿瘤免疫活性，但剂量限制性毒性阻碍了其临床应用。全基因组CRISPR筛选完整揭示了NK细胞中IL-15R信号机制，发现泛素依赖性IL-15R降解是限制信号传导的主要机制。关键靶点包括NEDD8 E2结合酶UBE2F、泛素E3连接酶ARIH2和CRL5成员。UBE2F是CUL5活化所必需的，而ARIH2参与CRL5介导的IL-15RB降解。敲除ARIH2或UBE2F可增加IL-15RB表面表达，增强信号传导，促进促炎细胞因子产生，提升NK细胞天然杀伤和CAR介导的细胞毒性。在Arih2、Rnf7或Ube2f基因敲除小鼠中，IL-15R高反应性NK细胞表现出更强的体内抗肿瘤免疫力，能有效对抗原发性和转移性肿瘤。因此，UBE2F和ARIH2成为极具潜力的免疫治疗药物靶点。