丝氨酸代谢调控毛囊干细胞命运选择：整合应激反应（ISR）在皮肤损伤修复中的新机制

本研究揭示了饮食丝氨酸缺乏通过激活整合应激反应（ISR）调控毛囊干细胞（HFSCs）命运决策的分子机制。作者发现丝氨酸剥夺会加速表皮再生但延缓毛发生长，并通过遗传学与药理学实验证实ISR通路（eIF2α-ATF4轴）是代谢压力感知的核心枢纽。该研究为伤口愈合障碍（如糖尿病足）和脱发性疾病提供了新的代谢干预靶点。

　　

丝氨酸代谢与干细胞命运调控
研究团队发现，当饮食中丝氨酸（Ser）和甘氨酸（Gly）缺乏时，毛囊干细胞（HFSCs）会延迟毛发再生周期，但意外地加速皮肤伤口表皮再生。这一现象在人类遗传病Neu-Laxova综合征（由PHGDH/PSAT1/PSPH基因突变导致丝氨酸合成缺陷）患者中表现为皮肤角化过度和脱发，提示丝氨酸代谢与皮肤干细胞行为存在深层关联。

代谢感知的双重路径
通过构建HFSC特异性敲除丝氨酸合成限速酶PHGDH的小鼠模型（Phgdh cKO），研究者发现干细胞可通过两种途径获取丝氨酸：外源性摄取（通过SLC转运体）和内源性合成（磷酸甘油酸脱氢酶PHGDH途径）。值得注意的是，阻断任一路径都会激活整合应激反应（ISR），表现为eIF2α磷酸化（eIF2α-S51P_i
）升高和ATF4靶基因（如ASNS、SHMT2）表达上调。

ISR作为命运转换的分子开关
单细胞转录组分析揭示，Phgdh cKO的HFSCs在伤口修复时表现出显著的谱系重编程特征：HFSC身份基因（如Sox9、Krt15）下调，而表皮干细胞（EpSC）标记物（如Klf5）上调。特别值得注意的是，迁移前沿细胞簇（表达Il24等伤口修复基因）中ISR信号通路显著富集，这与人类伤口组织转录组数据高度一致。

GCN2的直接传感机制
体外实验证实，丝氨酸（而非其下游代谢物或Gly）能特异性抑制GCN2激酶活性。在动物模型中，GCN2抑制剂（GCN2iB）可逆转Phgdh cKO的加速愈合表型，而ISR激动剂水杨碱（salubrinal）则能模拟丝氨酸缺乏效应。这些数据表明GCN2是感知丝氨酸水平的直接传感器。

临床转化潜力
该研究提出了"代谢压力梯度"模型：在营养充足时，HFSCs优先完成毛发再生；当丝氨酸受限（通过饮食或内源合成障碍），ISR激活会促使干细胞转向表皮修复程序。这一发现为开发ISR调节剂治疗慢性伤口（如糖尿病溃疡）和脱发症提供了新思路，同时提示靶向丝氨酸代谢可能成为增强组织再生的安全策略。