BRAF/MEK抑制剂通过诱导胶质瘤细胞状态转换增强免疫检查点敏感性：靶向BRAFV600E 突变型高级别胶质瘤的新策略

本研究揭示了BRAF/MEK抑制剂（BRAFi+MEKi）在BRAFV600E 突变型高级别胶质瘤（HGG）中通过诱导细胞状态转换（如少突胶质细胞样状态）上调PD-L1表达，促进免疫逃逸的机制。关键发现显示，Galectin-3分泌介导了这一过程，而同步（非序贯）免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗可克服肿瘤适应性抵抗，显著提升小鼠生存率。该研究为BRAF突变型胶质瘤的联合靶向-免疫治疗提供了转化医学依据。

　　

BRAF^V600E

突变型HGG的临床挑战与治疗现状
脑肿瘤是癌症中生命损失最严重的类型，而BRAF^V600E
突变见于7%儿童和4%成人原发性脑肿瘤，尤其在多形性黄色星形细胞瘤（PXA）和神经节胶质瘤中高发。尽管BRAF抑制剂（BRAFi）与MEK抑制剂（MEKi）联用已在黑色素瘤取得突破，但胶质瘤患者仍面临快速耐药和肿瘤反弹的困境。临床数据显示，BRAFi+MEKi在低级别胶质瘤（LGG）中客观缓解率约47%，但在高级别胶质瘤（HGG）中仅33%，凸显探索耐药机制的紧迫性。

细胞状态转换：治疗诱导的适应性抵抗新机制

通过分析患者治疗前后配对样本的转录组，研究发现BRAFi+MEKi显著上调胶质生成相关通路。免疫荧光证实治疗后GFAP⁺
星形胶质细胞样和MBP⁺
少突胶质细胞样状态增加，同时CD133⁺
干细胞样群体持续存在。小鼠模型（BRAF-M34和RCAS-BRAF）的单细胞RNA测序进一步揭示，治疗诱导的少突胶质细胞分化伴随PD-L1表达上调——85.9%的PLP1⁺
肿瘤细胞同时表达PD-L1，形成免疫抑制微环境。这种表型转换由Galectin-3分泌驱动，体外实验显示重组Galectin-3可直接诱导PD-L1表达和髓鞘蛋白（MBP）上调。

免疫微环境的重编程与治疗机遇

值得注意的是，BRAF突变型胶质瘤本就具有较高的CD8⁺
T细胞浸润。研究通过质谱流式（CyTOF）发现，BRAFi+MEKi治疗进一步增加肿瘤浸润性T细胞，但伴随PD-1/CTLA-4检查点上调。在RCAS-BRAF模型中，单细胞转录组显示CD4⁺
T细胞中FoxP3⁺
Treg扩增，而CD8⁺
T细胞呈现功能障碍状态（Eomes⁺
Socs⁺
）。这种免疫抑制可通过同步四联治疗（BRAFi+MEKi+抗PD-L1+抗CTLA-4）逆转：相比序贯治疗，同步方案显著恢复MHC II类分子表达，激活CD69⁺
效应T细胞，并延长小鼠生存期（p<0.001）。临床标本分析证实，BRAF突变型胶质母细胞瘤（GBM）的PD-L1阳性率（54%）显著高于野生型（17%），为患者分层提供依据。

转化医学价值与未来方向

该研究首次揭示BRAFi+MEKi通过Galectin-3-PD-L1轴驱动胶质瘤细胞状态转换的免疫逃逸机制，提出"靶向-免疫"同步治疗的创新策略。值得注意的是，在T细胞缺失小鼠中治疗效应完全消失，证实其免疫依赖性。团队进一步发现CD133⁺
Nestin^-
群体对治疗具有固有抗性，提示需联合靶向干细胞亚群。这些发现为正在开展的临床试验（如NCT04201457）提供理论基础，并为开发Galectin-3抑制剂等联合方案开辟新途径。