铑催化C–C键活化实现内酰胺高效缩环策略：药物骨架后期修饰新突破

来自前沿团队的研究人员针对药物研发中内酰胺骨架后期修饰的难题，开发了基于铑催化C–C键活化的高效缩环策略。该研究通过定向基团(DG)调控和配体选择，实现了"X-to-5"或"X-to-6"的高选择性环收缩，兼具广谱底物兼容性和克级放大潜力，为构建传统难以合成的γ-内酰胺及药物分子改造提供了新工具。

　　

在药物研发领域，生物活性分子骨架的后期修饰犹如"分子手术"，能快速构建结构多样性库。然而传统方法对非张力内酰胺(lactam)的骨架操控始终面临挑战。这项研究犹如解锁了分子积木的新拼法——通过铑(Rh)催化体系精准切断C–C键，配合可拆卸的定向基团(DG)和"链行走"(chain-walking)过程，成功实现从6/7/8元环到5元γ-内酰胺的尺寸收缩。

研究亮点在于其"分子剪刀"的选择性：采用硅胺化试剂和钛(Ti)催化剂高效安装DG后，通过配体调控可自由切换产物环尺寸。密度泛函理论(DFT)计算揭示了选择性根源——当使用特定配体时，反应能垒差异使γ-内酰胺成为热力学优势产物。这种"6-to-5"缩环策略展现出惊人的兼容性，连敏感基团如溴代物、烯烃都能安然无恙。

更妙的是，该方法还能玩转"分子变形术"——调整DG结构后，首次实现"7-to-6"的选择性收缩。这种灵活调控能力，为构建药物分子中常见的吡咯烷酮(pyrrolidinone)和哌啶酮(piperidinone)骨架开辟了新途径。从实验室克级放大到机理阐释，这项技术展现出成为药物化学家"分子工具箱"中利器的潜力。