新型RAS-PI3Kα抑制剂BBO-10203：靶向阻断肿瘤生长通路且规避高血糖风险的突破性研究

《SCIENCE》：BBO-10203 inhibits tumor growth without inducing hyperglycemia by blocking RAS-PI3Kα interaction

研究人员开发出口服靶向药物BBO-10203，通过共价结合PI3Kα的RAS结合域（RBD），特异性阻断HRAS/NRAS/KRAS驱动的PI3Kα活化。该药物在KRAS或PIK3CA突变及HER2扩增的肿瘤模型中显著抑制生长，并与CDK4/6、ER、HER2及KRAS-G12C抑制剂协同增效，且独特地避免了传统PI3K抑制剂所致的高血糖副作用，为RAS-PI3Kα通路异常肿瘤提供全新治疗策略。

　　

科学家们发现了一种名为BBO-10203的口服小分子药物，它能像"分子胶水"一样牢牢粘附在磷酸肌醇3-激酶α亚型（PI3Kα）的RAS结合区域（RBD），永久阻断HRAS、NRAS和KRAS蛋白对其的激活作用。在携带KRAS致癌突变、PIK3CA基因突变或人类表皮生长因子受体2（HER2）过度表达的肿瘤中，这种药物展现出强大的PI3Kα通路抑制能力。动物实验显示，BBO-10203单用即可显著遏制多种癌症的生长，若与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂、雌激素受体（ER）拮抗剂、HER2靶向药或KRAS-G12C突变体抑制剂联用，效果更佳——就连难治的KEAP1和STK11基因突变肿瘤也逃不过它的"狙击"。最令人振奋的是，与传统PI3K抑制剂不同，BBO-10203不会干扰胰岛素信号通路，因此完全避开了令患者痛苦的血糖升高副作用，这得益于葡萄糖摄取并不依赖RAS-PI3Kα这条"代谢高速公路"。