直接激活AMPK通过调控脂代谢和自噬流抑制SARS-CoV-2黏膜感染的机制研究

这篇研究揭示了AMPK（AMP-activated protein kinase）直接激活剂MK-8722通过抑制宿主细胞脂代谢、恢复自噬流（autophagy flux）和I型干扰素（IFN-I）反应，有效抑制SARS-CoV-2变异株（Alpha/Omicron）在黏膜上皮细胞的感染。研究证实MK-8722以μM级浓度阻断病毒工厂形成，促进病毒组分溶酶体降解，且不影响CD8+ T细胞免疫应答，为COVID-19治疗提供了新型宿主靶向策略。

　　

AMPK激活剂的抗病毒机制解析

MK-8722抑制SARS-CoV-2在上皮细胞中的复制
研究团队在Vero76和Calu-3细胞模型中发现，直接AMPK变构激活剂MK-8722能以剂量依赖方式抑制SARS-CoV-2 Alpha和Omicron变异株的感染。通过同步化感染实验证实，MK-8722主要作用于病毒进入后的复制阶段，即使感染后8小时给药仍能显著降低病毒核衣壳蛋白（N）表达。值得注意的是，该药物对细胞表面ACE2受体表达无影响，且治疗指数高达76（Alpha株），凸显其安全性优势。

脂代谢重编程破坏病毒工厂形成
深入机制研究表明，MK-8722通过磷酸化AMPK Thr¹⁷²
位点，进而激活下游靶标乙酰辅酶A羧化酶（ACC Ser⁷⁹
），显著抑制脂肪酸合成。共聚焦显微镜显示，感染诱导的脂滴（LDs）数量减少53%，且病毒核衣壳与脂滴共定位程度降低。这种代谢干预导致病毒粒子感染性指数下降7倍，证实脂膜组成改变影响病毒成熟。

自噬流恢复促进病毒组分降解
Western blot分析揭示，MK-8722处理使自噬起始蛋白ULK1 Ser⁵⁵⁵
磷酸化水平提升2.8倍，同时自噬受体p62表达增加3.3倍。免疫荧光显示，药物处理使LC3b从感染诱导的核定位重新分布至胞质，并与溶酶体标志物LAMP1共定位增加4倍。定量分析表明，感染细胞中LAMP1⁺
溶酶体数量增加2.5倍，且病毒核衣壳的溶酶体靶向率提高140%，证实自噬-溶酶体通路的重激活。

先天与适应性免疫的协同增强
在免疫调控方面，MK-8722处理使感染细胞的I型干扰素应答关键基因IFNα和Mx1表达分别提升1.4倍和1.5倍。特别值得注意的是，该药物不影响疫苗接种者CD8⁺
T细胞对Spike肽段的IFNγ分泌（维持6.6倍激活指数），当与HLA-A2限制性CD8⁺
T细胞联用时，对Caco2细胞感染的抑制率可达71%，展现免疫协同效应。

临床转化潜力与广谱抗病毒前景
相较于需毫摩尔浓度起效的间接AMPK激活剂二甲双胍，MK-8722在微摩尔级即显效，且能克服SARS-CoV-2通过ORF3a/7a蛋白对自噬流的阻断。研究者提出，这种通过调控宿主能量感应网络的"多靶点"策略，不仅适用于冠状病毒，对同样依赖脂代谢和自噬的黄病毒可能具有广谱抑制潜力，为应对新发病毒威胁提供了创新思路。