阿扎胞苷、维奈托克联合瑞美尼布治疗新诊断NPM1突变或KMT2A重排AML的I期研究：高缓解率与深度分子学缓解

（编辑推荐）本研究首次证实口服menin抑制剂revumenib联合阿扎胞苷（Aza）、维奈托克（Ven）治疗新诊断NPM1m/KMT2Ar AML老年患者的安全性，CR率达67.4%（95% CI, 51.5-80.9），且100%患者达到流式MRD阴性（灵敏度0.02%），为靶向联合方案提供重要循证依据。

　　

【Abstract】
阿扎胞苷（Aza）联合维奈托克（Ven）是老年初治AML的标准方案，但长期预后仍不理想。瑞美尼布（revumenib）作为口服menin抑制剂，对NPM1突变（NPM1m）或KMT2A重排（KMT2Ar）AML具有临床活性。这项I期剂量递增/扩展研究纳入43例≥60岁初治NPM1m/KMT2Ar AML患者，探索Aza-Ven-revumenib三联方案的安全性和疗效。

【Methods】
研究采用3+3剂量递增设计，设定两个revumenib剂量水平（DL1：113mg q12h；DL2：163mg q12h，均需联用强CYP3A4抑制剂唑类药物）。治疗方案分为诱导期（1-3个周期直至骨髓原始细胞<5%）和巩固期。主要终点为确定推荐剂量，次要终点包括总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率和无事件生存（EFS）等。

【Results】
安全性：未观察到剂量限制性毒性。19%患者出现分化综合征（DS），44%发生QTcF延长，但均未导致永久停药。30天/60天死亡率7%（3/43），死因均为感染。
疗效：ITT人群ORR达88.4%（NPM1m 85.3%，KMT2Ar 100%），复合CR（CRc=CR+CRh+CRi）率81.4%，CR率67.4%。84%应答者在首周期内达缓解，所有37例评估患者均实现流式MRD阴性（灵敏度0.02%）。中位随访6.9个月时，中位EFS 13.3个月，中位OS 15.5个月。

【Conclusion】
Aza-Ven-revumenib三联方案在初治NPM1m/KMT2Ar AML老年患者中安全性良好，CR率和MRD阴性率显著优于历史数据，尤其对ELN-2024中高危患者（CRc率76%，中位OS 15.5个月）具有重要临床价值。

【Introduction】
AML是侵袭性髓系恶性肿瘤，老年患者（中位年龄68-70岁）5年总生存（OS）率<10%。Aza-Ven方案虽较单用Aza显著改善CR率（36.7% vs 17.9%）和中位OS（14.7 vs 9.6个月），但2年OS率仍<40%。NPM1m（30%）和KMT2Ar（5%）通过menin依赖性转录异常导致白血病发生，而revumenib在复发难治性病例中已显示63.2%的ORR。

【Methods】
作为Beat AML主试验（BAMT）的子研究，采用中心基因组筛查确认NPM1m（Invivoscribe检测）或KMT2Ar（FISH/细胞遗传学）。治疗期间通过0.02%灵敏度流式细胞术和0.005%灵敏度NPM1 NGS检测监测MRD。

【Results】
患者特征：中位年龄70岁（60-92），79%为NPM1m，21%为KMT2Ar。ELN-2017标准下53.5%为低危，23.3%中危。
分子特征：32.4% NPM1m患者伴FLT3-ITD突变，21.4%存在NRAS/KRAS突变。
剂量探索：DL1组1例出现4级血小板减少（DLT），最终确定DL2为推荐剂量。
亚组分析：KMT2Ar患者CR率（78%）高于NPM1m（65%）；ELN-2024中高危患者CRc率76%。

【Discussion】
与VIALE-A研究（Aza-Ven CR率37%）相比，三联方案CR率提升30%，且所有患者达MRD阴性（vs 42%）。值得注意的是，23%患者接受allo-SCT（VIALE-A仅1%），提示该方案可能改善移植机会。DS和QTcF延长需警惕，但均可控。目前正在开展III期随机试验（NCT06652438）验证OS获益。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）