奥希替尼新辅助治疗可切除EGFR突变非小细胞肺癌的III期随机对照研究：病理缓解与生存获益的突破性证据

（编辑推荐）本III期研究首次证实，对于可切除EGFR突变（Ex19del/L858R）II-IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC），新辅助奥希替尼（Osimertinib）联合/不联合化疗较单纯化疗显著提高主要病理缓解率（MPR 26%/25% vs 2%，P<0.0001），且手术完成率超90%，安全性可控，为EGFR靶向治疗在围手术期的应用奠定循证基础。

　　

Abstract
这项全球多中心III期研究（NCT04351555）探索了第三代EGFR-TKI奥希替尼在可切除EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC新辅助治疗中的价值。研究将358例II-IIIB期患者按1:1:1随机分为奥希替尼联合化疗组（n=121）、奥希替尼单药组（n=117）和安慰剂联合化疗组（n=120）。主要终点盲法中心病理评估的主要病理缓解率（MPR，定义为切除标本中存活肿瘤细胞≤10%）显示，联合组（26%）和单药组（25%）较对照组（2%）显著提升（OR分别为19.82和19.28，均P<0.0001）。值得注意的是，基线N2患者淋巴结降期率在联合组（53%）和单药组（53%）也显著高于对照组（21%）。

Methods
研究采用分层随机设计（按分期、种族和EGFR突变类型），新辅助治疗周期≥9周。化疗方案为培美曲塞（500 mg/m²
）联合卡铂（AUC5）或顺铂（75 mg/m²
）。术后符合条件的患者可接受辅助奥希替尼治疗。通过国际肺癌研究协会（IASLC）标准进行病理评估，并采用分层Cochran-Mantel-Haenszel检验分析MPR差异。

Results
手术可行性方面，奥希替尼组展现出显著优势：联合组和单药组分别有92%/97%患者完成手术，而对照组为89%。因疾病进展（PD）无法手术的比例在奥希替尼组仅1%，显著低于对照组的6%。R0切除率在三组均超90%。安全性数据与既往认知一致，奥希替尼单药组的≥3级不良事件（AE）发生率（13%）显著低于化疗组（36%/33%），联合组常见AE为中性粒细胞减少（25%）和血小板减少（19%），单药组则以腹泻（26%）和痤疮样皮炎（13%）为主。

Discussion
该研究首次在III期层面验证了EGFR-TKI新辅助治疗的病理学优势。尽管当前EFS数据尚未成熟（12个月EFS率93%/95% vs 83%），但MPR与EFS的强相关性（62例MPR患者仅1例发生事件）提示其替代终点价值。值得注意的是，由于84%-86%患者术后接受了辅助奥希替尼，这种"围手术期全程靶向"模式可能重塑治疗格局。与免疫新辅助治疗相比，奥希替尼在EGFR突变人群展现出更优的MPR率（26% vs 免疫研究的6.8%-36.8%）和手术完成率，凸显精准治疗价值。

Conclusion
奥希替尼新辅助方案为可切除EGFR突变NSCLC提供了显著病理降期和手术机会，其与辅助治疗的协同模式有望成为新的标准治疗。未来需进一步验证MPR与长期生存的相关性，并探索循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物的预测价值。