肝转移性结直肠癌免疫治疗耐药机制与突破策略

转移性结直肠癌（mCRC）肝转移形成的免疫惰性微环境导致PD-1/CTLA-4/VEGF靶向治疗失效。研究人员通过分析STELLAR-303等关键临床试验数据，揭示TAM激酶（TYRO3/AXL/MER）与MET/VEGFR2协同抑制可重塑肿瘤微环境（TME），为克服免疫耐药提供新靶点。

　　

肝脏作为免疫特惠器官，其转移灶会构建独特的免疫抑制微环境。髓系来源抑制细胞（MDSCs）释放的一氧化氮和VEGF，连同M2型肿瘤相关巨噬细胞分泌的PD-L1/PD-L2，共同导致细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）功能耗竭。REGONIVO研究显示，伴肝转移的pMMR/MSS型结直肠癌患者对瑞戈非尼（regorafenib）联合纳武利尤单抗（nivolumab）的客观缓解率（ORR）骤降至8.3%，而无肝转移者达63.6%。

突破性策略聚焦于多靶点协同干预：STELLAR-303试验中，阿替利珠单抗（atezolizumab）联合扎扎林替尼（zanzalintinib）通过同时阻断PD-L1、MET和TAM激酶家族（TYRO3/AXL/MER），在肝转移患者中实现39%的ORR。LAG-3抑制剂瑞拉利单抗（relatlimab）则能逆转CTLs的"刹车"状态，而卡博替尼（cabozantinib）通过调控VEGFR2/MET通路改善TME免疫浸润。

前沿探索已延伸至CAR-T细胞疗法和溶瘤病毒领域，这些技术通过特异性激活抗肿瘤免疫或直接裂解癌细胞，有望攻克肝脏"免疫荒漠"难题。尽管MSI-H/dMMR型患者能从帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗中获益，但肝转移的存在仍使完全缓解率降低40个百分点，凸显微环境重塑策略的临床迫切性。