Janus水凝胶递送LRP6抑制剂通过m6A依赖性铜死亡增强巴马猪心肌修复

本研究针对心肌梗死（MI）后铜离子蓄积引发的铜死亡（cuproptosis）难题，发现低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）通过促进铜内流和调控ALKBH5介导的FDX1 m6A修饰加剧心肌损伤。研究人员通过高通量筛选获得LRP6抑制剂C7Og，并构建含苯扎氯铵修饰单宁酸的Janus水凝胶递送系统。该心肌贴片在巴马猪模型中显著减少梗死面积并改善心功能，为MI治疗提供了兼具铜死亡抑制与电生理保护的新型策略。

　　

研究背景与意义
心肌梗死后的心肌细胞死亡机制一直是心血管领域的研究热点。近年发现的铜死亡（cuproptosis）——一种由铜离子超载诱发的线粒体依赖性细胞死亡方式，为理解心肌损伤提供了新视角。然而，铜如何精准靶向心肌细胞、其分子调控网络如何与经典病理过程交叉，仍是未解之谜。更棘手的是，临床缺乏能同时阻断铜毒性且不干扰心脏电生理的干预手段。

四川省人民医院等机构的研究团队在《Acta Biomaterialia》发表的研究，首次揭示LRP6蛋白在铜死亡中的"双面角色"：既是铜离子进入细胞的"通道"，又通过表观遗传调控放大铜毒性。研究人员创新性地将天然产物C7Og与Janus水凝胶技术结合，在大型动物模型中实现了心肌修复与电传导的双重改善。这项研究不仅阐明了金属离子代谢与RNA修饰的交叉调控机制，更为临床转化提供了可局部给药的治疗方案。

关键技术方法
研究整合了临床队列分析（50例STEMI患者）、小动物（大鼠/小鼠）和大动物（巴马猪）MI模型构建、高通量药物筛选（LRP6抑制剂C7Og）、Janus水凝胶制备（苯扎氯铵修饰单宁酸增强黏附性），以及m6A-seq（检测RNA甲基化修饰）、铜离子荧光示踪等关键技术。

研究结果
LRP6通过m6A修饰调控心肌细胞FDX1表达驱动铜死亡
• 临床发现：MI患者血铜与肌钙蛋白I（cTnI）呈正相关，动物模型显示心肌铜离子呈双相变化
• 机制解析：LRP6核转位后与去甲基化酶ALKBH5结合，降低FDX1 mRNA的m6A修饰，延长其半衰期
• 功能验证：FDX1过表达加剧Cu²⁺
还原为Cu⁺
，导致线粒体活性氧（ROS）爆发

C7Og抑制LRP6的铜死亡促进作用
• 高通量筛选获得黄酮类化合物C7Og，其与LRP6结合常数K_d
=3.2nM
• C7Og阻断LRP6介导的铜内流，但不影响其对心脏缝隙连接蛋白Cx43的磷酸化调控

Janus水凝胶增强治疗效果
• 双相水凝胶导电层含苯扎氯铵-单宁酸复合物，黏附力较传统水凝胶提升4.7倍
• 巴马猪模型中，水凝胶贴片使梗死面积减少38.6%，左室射血分数改善21.3%

结论与展望
该研究系统揭示了LRP6-ALKBH5-FDX1轴在铜死亡中的核心地位，突破性地证明RNA表观修饰（m6A）可调控金属离子毒性。所开发的Janus水凝胶技术解决了药物局部递送与组织整合的难题，尤其在大型动物中验证了其改善电传导的独特优势。这种"抑制毒性-保持功能"的精准干预策略，为其他金属代谢相关疾病（如威尔逊病）提供了范式参考。未来研究可进一步优化水凝胶的铜离子螯合能力，并探索LRP6在不同心脏细胞类型中的特异性作用。