综述：细胞衰老、神经炎症与微小RNA：海马神经源性微环境中驱动衰老和神经退行性变的潜在相互作用

这篇综述深入探讨了海马神经源性微环境（NSPCs）中细胞衰老（senescence）、神经炎症（neuroinflammation）与微小RNA（miRNAs）的相互作用机制，揭示了衰老相关分泌表型（SASP）通过p53-p21和p16-Rb通路影响神经干细胞功能，并提出miRNAs调控可作为对抗阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的潜在治疗靶点。

　　

细胞衰老的定义与特征

细胞衰老（cellular senescence）是一种不可逆的细胞周期停滞状态，伴随衰老相关分泌表型（SASP）的产生。SASP包含促炎因子（如IL-6、IL-1α）、生长调节因子和基质金属蛋白酶（MMPs），通过旁分泌作用扩散炎症并影响周围细胞。衰老可分为急性（生理性）和慢性（病理性），后者与衰老和神经退行性疾病密切相关。

衰老的分子机制

衰老的核心机制包括DNA损伤反应（DDR）、端粒功能障碍和氧化应激。p53-p21和p16-Rb通路通过抑制细胞周期基因转录导致G1/G2期停滞。线粒体功能障碍（SMAD）和溶酶体活性增加（如SA-β-gal）进一步加剧代谢紊乱。值得注意的是，神经元虽不增殖，但仍会因DNA损伤等压力进入衰老状态。

神经干细胞（NSPCs）的衰老

成年海马中的NSPCs通常处于静息（quiescence）状态，但随年龄增长，其激活阻力增强并可能转向衰老。衰老的NSPCs高表达p16、p21和γH2AX，并通过SASP（如IL-23、IL-33）破坏神经源性微环境。清除p16⁺
衰老细胞可恢复神经发生和空间记忆，证实衰老细胞积累是认知衰退的驱动因素。

miRNAs的调控作用

miRNAs通过靶向多基因网络协调NSPCs的命运。例如：

• miR-34a：上调SIRT1抑制p53/p21通路，促进衰老。
• miR-132：在AD中下调，其恢复可减轻神经炎症并促进神经发生。
• miR-146a：抑制NF-κB通路，减少SASP相关炎症。
  miRNAs的广谱调控特性使其成为理想的“衰老治疗工具”，如miR-302b可通过外泌体递送逆转衰老表型。

治疗潜力与挑战

目前抗衰老策略包括：

1. Senolytics（如Navitoclax）：清除衰老细胞，但可能引起骨髓抑制。
2. Senomorphics（如雷帕霉素）：抑制mTOR-NF-κB轴，减少SASP。
3. miRNA疗法：如靶向miR-34c可改善AD模型的学习能力。
   然而，血脑屏障（BBB）穿透和细胞特异性递送仍是重大挑战。未来需开发多靶点递送系统，以平衡疗效与安全性。

未来方向

结合单细胞测序和体内成像技术，解析衰老NSPCs的异质性，并设计细胞特异性miRNA递送载体，将是突破神经退行性疾病治疗瓶颈的关键。