巴瑞替尼通过调控JAK/STAT与TLR-4/NF-κB通路改善阿霉素诱导心肌病的新机制

【编辑推荐】本研究针对阿霉素诱导心肌病（DIC）的免疫炎症机制，探索JAK抑制剂巴瑞替尼对JAK/STAT和TLR-4/NF-κB通路的调控作用。通过大鼠模型发现，巴瑞替尼显著降低p-JAK2、p-STAT1/3、TLR-4和NF-κB表达，抑制IL-6、TNF-α等炎症因子，其心脏保护效果优于ARB类药物奥美沙坦，为DIC治疗提供新策略。

　　

阿霉素（Doxorubicin, Dox）作为广谱抗癌药物，其致命副作用——剂量依赖性心肌病（DIC）长期困扰临床。尽管血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）等药物可延缓心功能恶化，但针对免疫炎症核心机制的疗法仍属空白。近年研究发现，Toll样受体4（TLR-4）和Janus激酶（JAK）介导的炎症风暴是DIC关键驱动因素，这为靶向治疗提供了新思路。

埃及国家研究中心的Ola A. El-Feky团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表研究，首次将抗风湿药物巴瑞替尼（Baricitinib）转用于DIC治疗。该选择性JAK1/2抑制剂通过双重阻断JAK/STAT和TLR-4/NF-κB通路，显著减轻心肌损伤，其效果超越传统ARB药物奥美沙坦（Olmesartan）。

研究采用雄性白化大鼠模型，设置正常对照组、Dox模型组、巴瑞替尼治疗组（3 mg/kg/天）、奥美沙坦治疗组（10 mg/kg/天）及联合治疗组。通过组织病理学分析、心脏重量指数测定及Western blot等技术，评估药物对心肌损伤标志物和信号通路的影响。

Body weights, heart to body weight ratio and survival rate
Dox组大鼠体重显著下降（P<0.01），但各治疗组体重改善无统计学差异。值得注意的是，巴瑞替尼组心脏重量指数较Dox组降低21.3%，提示心肌水肿缓解。

分子机制分析
巴瑞替尼使磷酸化JAK2（p-JAK2）水平降低62%，STAT1/3磷酸化减少54%。同时，TLR-4表达下降47%，NF-κB核转位抑制率达58%。下游炎症因子IL-6、TNF-α和血管内皮生长因子（VEGF-α）分别减少39%、43%和36%，一氧化氮（NO）水平恢复正常。

讨论与结论
该研究揭示巴瑞替尼通过"双通路刹车"机制发挥作用：一方面阻断JAK2-STAT1/3轴减少促炎因子产生，另一方面抑制TLR-4/NF-κB通路减轻先天免疫反应。特别值得注意的是，巴瑞替尼对VEGF-α的调控提示其可能改善DIC相关的病理性血管重塑。与奥美沙坦相比，巴瑞替尼展现更强的抗炎特异性，但两者联用未显示协同效应。

这项研究为DIC治疗开辟了"老药新用"的转化医学路径。巴瑞替尼作为已获FDA批准的药物，其安全性数据可加速临床转化进程。未来研究需明确最佳给药时机，并探索其对不同类型癌症患者化疗方案的兼容性。