综述：肺癌分子靶向治疗与免疫治疗的机制研究

这篇综述系统阐述了肺癌治疗领域两大突破性策略——分子靶向治疗（如EGFR/ALK/KRAS抑制剂）和免疫治疗（如PD-1/CTLA-4抑制剂）的作用机制。文章详细解析了MAPK/PI3K-MYC等关键信号通路靶点，以及TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）从一代到四代的迭代历程，特别强调组合疗法对克服耐药性的重要性，为肺癌精准治疗提供了前沿视角。

　　

Abstract
肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，传统疗法因缺乏肿瘤特异性而疗效有限。靶向治疗通过精准抑制EGFR、KRAS、BRAF等驱动基因及其下游MAPK/PI3K通路显著改善疗效，而免疫治疗则通过激活NK细胞、T细胞及阻断PD-1/PD-L1等免疫检查点增强抗肿瘤应答。

Introduction
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例85%，其发病机制与EGFR/ALK/ROS1/KRAS突变密切相关。尽管铂类化疗将中位生存期延长至8-12个月，但靶向药物如奥希替尼（Osimertinib）对EGFR突变患者显示出更优疗效。值得注意的是，亚洲非吸烟女性人群中EGFR突变率显著升高，提示遗传因素的重要性。

靶向治疗进展
EGFR-TKIs已发展至第四代：第一代吉非替尼（Gefitinib）通过竞争性结合ATP位点抑制磷酸化；第二代阿法替尼（Afatinib）可不可逆阻断ErbB家族；第三代奥希替尼能克服T790M耐药突变；而第四代EAI-045正针对C797S突变开展试验。KRAS靶向领域迎来里程碑——FDA于2021年批准首个KRAS G12C抑制剂索托拉西布（Sotorasib），其通过共价结合KRAS"关闭"构象阻断信号传导。

MAPK通路调控
RAS-RAF-MEK-ERK级联反应中，达拉非尼（Dabrafenib）靶向BRAF V600E突变，而曲美替尼（Trametinib）作为MEK1/2抑制剂与达拉非尼联用可使客观缓解率提升至63%。ERK抑制剂Ulixertinib则通过阻断反馈激活克服耐药。

PI3K/AKT/mTOR轴
该通路在50-70% NSCLC中异常激活，布帕利西布（Buparlisib）等PI3K抑制剂与EGFR-TKI联用可逆转耐药。值得注意的是，mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）能干扰肿瘤血管生成相关HIF-1α表达。

免疫治疗突破
PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）通过解除T细胞抑制增强抗肿瘤活性。研究显示MYC过表达与PD-L1上调存在正相关，提示联合靶向免疫的潜在价值。

Conclusion
尽管耐药突变如EGFR T790M/C797S持续挑战治疗策略，但通过TKIs迭代开发、通路交叉抑制（如EGFR-MET双靶）及免疫联合方案，肺癌治疗正迈向精准化新时代。第四代抑制剂和新型代谢靶点如Warburg效应相关酶类，将为未来研究提供方向。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）