综述：NAD+ 糖水解酶-CD38作为衰老治疗靶点：生理作用、分子机制及抗衰老研究未来机遇

这篇综述系统阐述了CD38通过消耗NAD+ 影响衰老进程的核心机制，提出抑制CD38可有效维持NAD+ 水平（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸），从而延缓组织退化并防治衰老相关疾病。文章整合了CD38在代谢调控、线粒体功能及年龄相关疾病（如神经退行性疾病）中的关键作用，并探讨了小分子抑制剂（如NMN、NR）的治疗潜力，为抗衰老研究提供了新视角。

　　

Abstract
衰老伴随组织功能衰退与NAD⁺
水平下降密切相关。CD38作为主要NAD⁺
水解酶，其表达上调加速NAD⁺
耗竭，而CD38缺失可延缓衰老。本文探讨CD38在衰老中的分子机制及作为治疗靶点的潜力。

Introduction
NAD⁺
是能量代谢（如糖酵解、三羧酸循环）的核心辅因子，其亚细胞分布具有差异性：线粒体NAD⁺
浓度（250–500?μM）显著高于胞质（100?μM）。衰老过程中，NAD⁺
合成减少（如NAMPT下调）与消耗增加（如CD38上调）共同导致其水平下降，引发代谢紊乱和年龄相关疾病。

NAD⁺
metabolism
NAD⁺
通过传递H^-
参与氧化还原反应，并作为PARPs（聚ADP核糖聚合酶）和sirtuins（去乙酰化酶）的底物调控DNA修复和表观遗传。其合成途径包括Preiss-Handler路径和补救合成路径，其中NAMPT是限速酶。

The structure of CD38
CD38基因定位于4p15，编码35–49?kDa的跨膜蛋白，兼具NAD⁺
水解酶和环化酶活性。其启动子区富含GC序列，且蛋白结构包含催化口袋，可结合NAD⁺
生成ADPR（二磷酸腺苷核糖）和cADPR（环状ADPR）。

Biochemical evidence Supporting CD38 regulation of aging
衰老组织中CD38表达升高与NAD⁺
下降呈正相关。实验显示，CD38敲除小鼠NAD⁺
水平提升，线粒体功能改善，而CD38过表达则加速衰老表型。

CD38 and aging-related diseases
在阿尔茨海默病中，CD38通过促进Aβ沉积加剧神经炎症；在动脉粥样硬化中，CD38介导的NAD⁺
耗竭导致内皮功能障碍。此外，CD38与胰岛素抵抗和肌肉萎缩密切相关。

Small-molecule CD38 inhibitors
目前已发现200余种CD38抑制剂，包括黄酮类化合物和NAD⁺
类似物。其中，NMN和NR作为NAD⁺
前体可间接抑制CD38活性，而特异性抑制剂（如78c）能直接阻断其催化位点。

Conclusions and Perspectives
靶向CD38-NAD⁺
轴为抗衰老提供新策略，但需解决组织特异性递送和长期安全性问题。未来研究可结合单细胞测序技术解析CD38的细胞异质性作用。